We wrześniu 2023 r. możliwości leczenia homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u polskich pacjentów poszerzyły się dzięki wprowadzeniu refundacji nowego leku, jakim jest lomitapid. O tym, dla kogo jest przeznaczony ten lek i jakie warunki trzeba spełnić, aby rozpocząć terapię opowiadamy poniżej.
Hipercholesterolemia rodzinna (FH, z ang. familial hypercholesterolemia) należy do grupy zaburzeń zwanych dyslipidemiami, czyli zaburzeniami gospodarki lipidowej. Najważniejszym objawem tej grupy chorób jest znacznie podwyższony poziom jednej (lub więcej) frakcji lipidowej we krwi. W przypadku hipercholesterolemii rodzinnej obserwuje się przede wszystkim wzrost stężenia cholesterolu LDL, a czasami także cholesterolu całkowitego.
Przyczyną hipercholesterolemii rodzinnej jest mutacja genetyczna jednego z trzech genów kodujących białka regulujące gospodarkę lipidową:
W zależności od tego, ile zmutowanych alleli danego genu odziedziczył pacjent, wyróżnia się:
Homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej charakteryzuje się bardzo wysokim stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, już od pierwszych lat (a niekiedy nawet dni) życia pacjenta. Podwyższone stężenie lipidów we krwi prowadzi do przyspieszonego rozwoju miażdżycy i związanych z nią powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak choroba niedokrwienna serca, ostry zespół wieńcowy czy udar niedokrwienny mózgu, do których może dochodzić już w dzieciństwie lub wczesnej młodości. W przypadku braku leczenia, większość chorych nie jest w stanie przeżyć dłużej niż do 30 r.ż. Wczesne rozpoznanie HoFH i rozpoczęcie terapii jest zatem jedyną metodą pozwalającą na poprawę jakości i wydłużenie życia chorych.
Diagnostyka homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej opiera się na:
Badanie molekularne pozwala na postawienie jednoznacznego rozpoznania oraz określenie liczby nieprawidłowych alleli genu. Badaniem genetycznym, zalecanym w przypadku pacjenta z podejrzeniem hipercholesterolemii rodzinnej (w rodzinie którego nie wykonywano wcześniej żadnych testów genetycznych) jest analiza sekwencji kodującej genów LDLR, APOB, PCSK9 i LDLRAP1 z wykorzystaniem metod sekwencjonowania nowej generacji NGS (badanie 5066 w ofercie Diagnostyki).
Testy wykonywane metodą NGS pozwalają na ocenę pełnej informacji genetycznej zapisanej w analizowanych genach, w przeciwieństwie do badań molekularnych wykrywających jedynie najbardziej popularne mutacje występujące w polskiej populacji. Jest to o tyle ważne, że za rozwój homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej może odpowiadać około 1600 różnych mutacji genu receptora LDL i duża część z nich nie jest “wyłapywana” przez testy oparte na innych niż NGS metodach.
Leczenie hipercholesterolemii rodzinnej w Polsce polega głównie na terapii farmakologicznej, opartej o duże dawki statyn oraz na zabiegach aferezy lipoproteinowej, czyli zabiegach mechanicznego usuwania, a ściślej mówiąc odfiltrowywania cholesterolu LDL z osocza. Zabiegi aferezy powtarza się mniej więcej co dwa tygodnie- w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL we krwi pacjenta. Niestety metoda ta ma swoje ograniczenia. Ze względu na to, że odbywa się ona jedynie w szpitalach, nie wszyscy chorzy zgłaszają się na zaplanowane wizyty. Na możliwość wykonania zabiegu wpływa także ogólny stan zdrowia pacjenta, a zwłaszcza możliwość utrzymania dostępu naczyniowego.
Statyny, które wykazują dobrze udokumentowaną zdolność do obniżania stężenia cholesterolu LDL i zmniejszania ryzyka zachorowalności i śmiertelności w wyniku chorób sercowo-naczyniowych są terapią pierwszego rzutu przy hipercholesterolemii rodzinnej. Nie są one jednak skuteczne w 100% przypadków. Część chorych z HoFH słabo reaguje na leczenie statynami, ze względu na zależność skuteczności tej grupy leków od regulacji czynnościowego receptora LDL. Terapia skojarzona, oparta na łączeniu statyn z innymi lekami obniżającymi poziom lipidów jest bardziej skuteczna, jednak jej zastosowanie bywa ograniczone ze względu na obniżoną tolerancję oraz dostępność.
Pacjenci z heterozygotyczną postacią FH mają także możliwość korzystania z programu lekowego, gwarantującego im dostęp do leczenia inhibitorami PCSK-9, czyli związkami hamującymi białko odpowiedzialne za zmniejszenie liczby receptorów dla LDL w komórkach wątroby. Dostępne w Polsce inhibitory PCSK-9, czyli ewolokumab, alirokumab i inklisiran skutecznie obniżają poziom cholesterolu LDL u 70-80% pacjentów. Leki te nie są jednak wskazane dla osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, co sprawiało, że jeszcze do niedawna ta grupa chorych była pozbawiona nowoczesnych metod leczenia.
We wrześniu 2023 roku program lekowy dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną został rozszerzony o lomitapid- pierwszy preparat przeznaczony dla chorych z homozygotycznym wariantem choroby.
Działanie lomitapidu polega na hamowaniu mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), występującego w komórkach wątroby i jelita, zaangażowanego w transport i wydzielanie różnych cząsteczek lipidowych do krwi. Inhibitory MTP, do których należy lomitapid, obniżają poziom m.in.:
U pacjentów z HoFH lomitapid stosuje się jednocześnie z dietą niskotłuszczową, innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, a niekiedy także w połączenia z aferezą lipoproteinową. Tak prowadzona terapia znacznie zwiększa szanse pacjentów na efektywne obniżenie stężenia cholesterolu LDL i zahamowanie rozwoju miażdżycy.
Pacjenci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeHF) i homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), kwalifikowani do programu lekowego LECZENIE PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI LIPIDOWYMI (ICD-10: E78.01, I21, I22, I25) muszą spełnić następujące kryteria:
Według kryteriów określonych przez NFZ, w celu rozpoznania homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej konieczne jest wykonanie badań genetycznych. Choć w przypadku heterozygotycznego wariantu choroby możliwe jest także użycie skali Dutch Lipid Clinic Network, to badanie genetyczne wykonywane metodą NGS jest najbardziej optymalnym testem, pozwalającym wykryć wszystkie rodzaje mutacji w genach związanych z rozwojem hipercholesterolemii rodzinnej, zarówno heterozygotycznej jak i homozygotycznej, maksymalizując szanse pacjenta na kwalifikację do programu lekowego.
Badania wykrywające jedynie najczęstsze mutacje w genie LDLR nie spełniają kryteriów pełnej diagnostyki choroby, a ich negatywny wynik nie pozwala na stwierdzenie, że pacjent nie choruje na hipercholesterolemię rodzinną.
Jedynym wyjątkiem od tej reguły są krewni chorego, u którego stwierdzono mutację w badaniu NGS. U tych osób wystarczy wykonać badanie pod kątem tej jednej, konkretnej mutacji, aby sprawdzić czy oni również są jej nosicielami:
Badanie nosicielstwa choroby uwarunkowanej recesywnie u rodzica lub rodzeństwa. Identyfikacja wariantów genetycznych, stwierdzonych i potwierdzonych w badaniu NGS
lub
Badanie nosicielstwa choroby uwarunkowanej dominująco u rodzica lub rodzeństwa. Identyfikacja wariantu genetycznego stwierdzonego i potwierdzonego w badaniu NGS
O tym, które z podanych wyżej badań wykonać powinien zdecydować lekarz, na podstawie wyników badań, uzyskanych u krewnego z rozpoznaniem FH.
Bibliografia: