Czy cukrzyca jest chorobą uwarunkowaną genetycznie?

Odpowiedzi na te pytania szuka wielu pacjentów, u których istnieje podejrzenie choroby lub już zdiagnozowano cukrzycę. Aby ułatwić im zrozumienie tych zagadnień zaprosiliśmy do rozmowy dr Marka Bodziocha- pediatrę, specjalistę genetyki klinicznej i laboratoryjnej genetyki medycznej oraz redaktora naczelnego Medycyny Praktycznej Neurologii.

Cukrzyca jest chorobą, która może występować w kilku różnych postaciach. O których z nich możemy powiedzieć, że na pewno są uwarunkowane genetycznie?

W większości przypadków cukrzyca uwarunkowana jest wieloczynnikowo, tzn. jest następstwem niekorzystnego połączenia różnych czynników środowiskowych i genetycznych. Samodzielnie żaden z nich nie jest wystarczający do wywołania choroby, jednak w połączeniu mogą prowadzić do rozwoju cukrzycy.

Czynniki ryzyka różnią się też w zależności od postaci cukrzycy. Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, która rozwija się w następstwie nieprawidłowej reakcji układu immunologicznego na zakażenie (np. wirusowe) u osoby mającej określone antygeny układu zgodności tkankowej (HLA). To, jakie warianty antygenów HLA posiada dana osoba, jest uwarunkowane genetycznie.

Z kolei w najczęstszej postaci choroby, określanej jako typ 2, stanowiącej 90—95% wszystkich przypadków cukrzycy, głównymi środowiskowymi czynnikami ryzyka są niekorzystne cechy stylu życia, takie jak zbyt mała aktywność fizyczna i nieprawidłowa dieta, które prowadzą do rozwoju otyłości i związanego z nią braku wrażliwości tkanek na działanie insuliny. Niemniej jednak dużą rolę w rozwoju choroby odgrywają także wrodzone predyspozycje genetyczne, które według najnowszych badań  mogą zależeć od ponad 400 różnych wariantów genetycznych.

Istotnie mniejszą ale bardzo ważną część chorych na cukrzycę stanowią osoby, u których wyłączną lub dominującą przyczyną choroby jest pojedynczy, dobrze określony czynnik ryzyka. Może mieć on zarówno charakter środowiskowy (nabyty), jak i genetyczny, odpowiadający za rozwój tzw. cukrzycy jednogenowej.

Cukrzyca jednogenowa jest wywoływana przez defekt genetyczny jednego konkretnego genu.  Osoba, u której ten gen jest uszkodzony, ponosi bardzo duże ryzyko zachorowania na cukrzycę bez względu na inne potencjalne czynniki sprzyjające lub zapobiegające rozwojowi tej choroby.

Obecnie znanych jest już co najmniej kilkadziesiąt genów, związanych z występowaniem cukrzycy jednogenowej. Łącznie odpowiadają one za 1—5% wszystkich przypadków cukrzycy.

Jaki duży jest udział czynników genetycznych w rozwoju cukrzycy typu 1 i 2? Jakie ryzyko zachorowania ponoszą krewni osoby, u której rozpoznano cukrzycę?

Zgodnie z wynikami badań naukowych czynniki genetyczne przyczyniają się w ok. 50% do rozwoju cukrzycy typu 1 i w 30—70% do wystąpienia cukrzycy typu 2.

Ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u dziecka chorej osoby wynosi ok. 40%, a jeżeli chorują oboje rodzice, to ryzyko to wzrasta nawet do 70%. W przypadku cukrzycy typu 1 ryzyko pojawienia się choroby u dziecka wynosi ok. 6%, jeżeli chory jest ojciec i ok. 4%, gdy choruje matka, która zaszła w ciążę <25. rż. U dzieci starszych matek ryzyko to jest mniejsze. W przypadku, gdy cukrzyca typu 1 występuje u obojga rodziców lub gdy jeden z nich zachorował przed 11. rż., to ryzyko choroby u dziecka rośnie.

Czy jednogenowe postaci cukrzycy, o których mówił Pan wcześniej, różnią się od innych rodzajów cukrzycy pod względem przebiegu lub objawów choroby zgłaszanych przez pacjentów?

Pod względem klinicznym jednogenowe postaci cukrzycy można podzielić na trzy kategorie:

• cukrzycę typu MODY,
• cukrzycę noworodkową,
• zespoły genetyczne związane z cukrzycą (w których współistnieje ona z innymi wadami lub zaburzeniami).

Skrót MODY pochodzi od określenia maturity-onset diabetes of the young w języku angielskim. Termin ten utworzono pierwotnie dla nazwania przypadków rodzinnych o dziedziczeniu autosomalnym dominującym i cechach klinicznych cukrzycy typu 2 w wieku dojrzałym (takich jak względna niezależność od insuliny), ale ujawniających się w wieku młodzieńczym lub młodym dorosłym, bardziej typowym dla cukrzycy typu 1. Wraz z postępem wiedzy odchodzi się powoli od stosowania tego określenia jako zbyt uproszczonego, nadal jednak jest ono używane w podręcznikach i publikacjach naukowych.

Postaci cukrzycy zaliczane do grupy MODY odpowiadają za największą część przypadków cukrzycy jednogenowej. Uwarunkowane są mutacjami co najmniej 12 różnych genów kodujących białka odpowiedzialne za rozwój komórek beta trzustki i zdolność wydzielania przez nie insuliny. Najczęściej wykrywa się mutacje genów HNF1A (odpowiadających za postać MODY 3, obejmującą 30—65% wszystkich przypadków MODY) oraz GCK (MODY 2; 30—50% przypadków). Rzadziej stwierdza się mutacje genów HNF4A (MODY 1; 5—10%) lub HNF1B (MODY 5; <5% przypadków). Każda z pozostałych mutacji innych genów związanych z MODY odpowiada za mniej niż 1% przypadków choroby.

Cukrzyca noworodkowa objawia się zaburzeniami rozwoju wewnątrzmacicznego płodu, a po urodzeniu wielomoczem i ciężkim odwodnieniem.U niektórych dzieci stwierdza się także wady wrodzone lub zaburzenia neurologiczne. W połowie przypadków choroba ustępuje przed ukończeniem przez dziecko 18. miesiąca życia, ale może powrócić we wczesnym wieku dorosłym. W drugiej połowie przypadków zaburzenia są trwałe i wymagają leczenia przez całe życie.

Cukrzyca noworodkowa jest uwarunkowana mutacjami ok. 25 genów. W 60—70% przypadków przemijająca cukrzyca noworodkowa spowodowana jest nadmierną ekspresją genu PLAGL1 i innych genów znajdujących się w regionie 6q24 chromosomu 6 pochodzącego od ojca. Wykrycie opisanych zmian wymaga badań genetycznych z zastosowaniem techniki MLPA, podczas gdy mutacje innych genów związanych z cukrzycą noworodkową wykrywa się za pomocą metody NGS.

Ustalenie typu genetycznego cukrzycy noworodkowej ma istotne znaczenie dla wyboru sposobu leczenia, np. u dzieci z mutacjami genu KCNJ11 lub ABCC8 należy stosować duże dawki pochodnych sulfonylomocznika zamiast insuliny.

W przypadkach cukrzycy typu MODY i cukrzycy noworodkowej choroba ta jest (z kilkoma wyjątkami) jedynym lub dominującym zaburzeniem klinicznym. Jednak w wielu innych chorobach jednogenowych może być ona częścią szerszego zespołu wad lub zaburzeń.

Cukrzyca jest stałą cechą:

• zespołu Wolframa (w połączeniu z zanikiem nerwów wzrokowych i niedosłuchem oraz moczówką prostą w typie 1 tego zespołu lub zaburzeniami czynności płytek krwi w typie 2),
• lipodystrofii (cechującej się częściowym lub całkowitym zanikiem tkanki tłuszczowej i opornością na insulinę),
• zespołu cukrzycy i niedosłuchu dziedziczonego od matki (maternally inherited diabetes and deafness – MIDD) spowodowanego mutacjami mitochondrialnego DNA (najczęściej m.3243A>G),
• zespołów oporności na insulinę spowodowanych mutacjami genu INSR kodującego receptor insuliny (w połączeniu z rogowaceniem ciemnym [acanthosis nigricans], hirsutyzmem i zespołem wielotorbielowatych jajników u kobiet, zmianami zębów i paznokci, hiperplazją szyszynki i/lub powiększeniem narządów rodnych).

Inne, liczne zespoły genetyczne wiążą się z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy, chociaż nie występuje ona u wszystkich pacjentów z danym zespołem. Można tu  wymienić np.:

• choroby powodujące uszkodzenie trzustki, np. mukowiscydozę (w której cukrzyca występuje u ok. 20% pacjentów w wieku młodzieńczym i 40—50% dorosłych),
• zespoły związane z otyłością, np. zespoły Pradera i Williego, Alströma oraz Bardeta i Biedla,
• aberracje chromosomowe, m.in. zespoły Downa, Turnera i Klinefeltera,
• choroby neurologiczne, m.in. dystrofię miotoniczną, ataksję Friedreicha i chorobę Huntingtona.

Czy diagnostyka jednogenowych postaci MODY ma również znaczenie praktyczne – np. podczas wyboru najlepszej dla pacjenta terapii?

Diagnostyka genetyczna ma w tym przypadku bardzo duże znaczenie, ponieważ może w istotny sposób wpłynąć na leczenie. Na przykład nosiciele mutacji genu GCK zazwyczaj nie wymagają żadnego leczenia przeciwcukrzycowego (o ile nie mają współistniejącej niezależnie cukrzycy typu 1 lub 2), ponieważ występująca u nich przez całe życie przewlekła hiperglikemia nie prowadzi do rozwoju powikłań charakterystycznych dla innych przypadków cukrzycy. Postaci HNF1A-MODY i HNF4A-MODY odpowiadają natomiast bardzo dobrze na leczenie nawet małymi dawkami pochodnych sulfonylomocznika. Dzięki ustaleniu właściwego rozpoznania genetycznego można bezpiecznie wprowadzić te leki, zamiast dotychczasowego leczenia insuliną lub metforminą. Diagnostyka genetyczna jest również bardzo ważna dla poradnictwa genetycznego oraz wczesnego rozpoznania i leczenia choroby u innych członków rodziny.

U których pacjentów powinno się wykonać badania genetyczne w kierunku cukrzycy typu MODY?

Badania genetyczne w kierunku cukrzycy typu MODY należy rozważyć przede wszystkim u pacjentów z cukrzycą lub hiperglikemią rozpoznaną przed 35. rokiem życia, wykazujących:

• cechy cukrzycy typu 1, przy jednoczesnym braku cech procesu autoimmunologicznego:
  • brak autoprzeciwciał przeciwwyspowych (takich jak anty-GAD, anty-IAA, anty-IA2 lub anty-ZnT8),
  • wykrywalny peptyd C po 3 latach od rozpoznania (w cukrzycy typu 1 stężenie peptydu C w osoczu zmniejsza się wraz z zanikiem komórek beta trzustki),
• cechy cukrzycy typu 2 (charakteryzującej się długotrwałą insulinoniezależnością), ale bez znaczącej nadwagi lub otyłości.

Dostępnych jest wiele różnych rodzajów badań genetycznych dla pacjentów z cukrzycą. Jak wybrać właściwe badanie?

W tej kwestii najlepiej zasięgnąć porady doświadczonego specjalisty – diabetologa lub genetyka klinicznego. Badania genetyczne są zawsze wybierane indywidualnie, z uwzględnieniem całej historii choroby danego pacjenta, ale ogólny schemat diagnostyki wygląda zazwyczaj następująco: w pierwszej kolejności zwracamy uwagę na występowanie szczególnych cech klinicznych, które mogą wskazywać na uszkodzenie jednego, konkretnego genu. Np. przewlekła łagodna hiperglikemia na czczo (5,5—8,0 mmol/l) może przemawiać za GCK-MODY, a współistniejące torbiele i inne wady nerek lub dróg moczowo-płciowych, hipomagnezemia i/lub niedorozwój trzustki mogą wskazywać na HNF1B-MODY. W takich przypadkach można rozpocząć diagnostykę odpowiednio od analizy genu GCK lub HNF1B. Jeżeli wywiad chorobowy i rodzinny nie wskazują na mutację określonego genu, należy wykonać analizę panelu genów związanych z różnymi postaciami MODY metodą sekwencjonowania nowej generacji (next generation sequencing – NGS). Można zacząć od analizy czterech genów (GCK, HNF1A, HNF4A i HNF1B), w których stwierdza się zdecydowaną większość mutacji patogennych albo od razu wykonać analizę wszystkich genów o znanym związku z cukrzycą typu MODY.

Należy pamiętać, że metody sekwencjonowania (nie tylko tradycyjne sekwencjonowanie sangerowskie, ale również NGS) są przeznaczone głównie do wykrywania tzw. mutacji punktowych (dotyczących pojedynczych nukleotydów). Chociaż stanowią one najczęstszy typ wariantów patogennych, w niektórych postaciach MODY stwierdza się rozległe delecje lub duplikacje, które mogą być niewykrywalne za pomocą sekwencjonowania. U pacjenta z klinicznymi cechami MODY, u którego nie wykryto mutacji punktowej, należy zatem rozważyć badanie metodą MLPA w kierunku rozległych delecji/duplikacji.

Przedstawiony schemat postępowania diagnostycznego dotyczy pierwszej osoby w rodzinie, u której rozpoznano chorobę i wykonano badania genetyczne. Po wykryciu konkretnej mutacji odpowiadającej za rozwój choroby nie trzeba już powtarzać tej samej ścieżki diagnostycznej u wszystkich jego krewnych – wystarczy u nich zbadać tylko ten jeden wariant (o ile nie ma dodatkowych przesłanek za rozszerzeniem zakresu analizy).

Czy możliwe jest uniknięcie cukrzycy mimo znaczącego udziału czynników genetycznych w jej rozwoju? Innymi słowy, czy można zrobić coś, aby zmniejszyć ryzyko choroby, nawet jeżeli w naszej rodzinie występowały liczne przypadki zachorowań?

Czynniki ryzyka cukrzycy można podzielić na niemodyfikowalne, takie jak wiek lub warianty genetyczne oraz modyfikowalne, takie jak nadwaga lub otyłość, styl życia lub rodzaj stosowanej diety. Usunięcie jednego lub kilku nabytych czynników ryzyka, np. ograniczenie masy ciała dzięki zwiększeniu aktywności fizycznej i modyfikacji diety, może znacząco zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy nawet u osób z niekorzystnym zestawem wrodzonych czynników genetycznych.

W przypadku cukrzycy jednogenowej wpływ mutacji genowej jest zazwyczaj tak duży, że choroba rozwija się niezależnie od jakichkolwiek innych czynników środowiskowych lub genetycznych, sprzyjających lub zapobiegających cukrzycy. Niemniej jednak ograniczenie modyfikowalnych czynników ryzyka i w tym wypadku może być korzystne, zapobiegając rozwojowi dodatkowych powikłań pogarszających przebieg choroby.

Należy również podkreślić, że właściwe rozpoznanie cukrzycy jednogenowej może mieć bardzo duże znaczenie dla optymalizacji leczenia. Coraz większa dostępność testów genetycznych daje nadzieję na poprawę opieki nad pacjentami z cukrzycą jednogenową, a w przyszłości również cukrzycą uwarunkowaną wieloczynnikowo.