Genetyczne predyspozycje do ciężkiego przebiegu infekcji układu oddechowego

Od początku epidemii COVID-19 mijają już prawie dwa lata, a wciąż jeszcze wiele nie wiemy na jej temat. Naukowcy na całym świecie prowadzą liczne badania dotyczące wirusa SARS-CoV-2 i wywoływanej przez niego infekcji, jednak liczba pytań pozostaje wciąż duża.

Dlaczego ludzie w podobnym wieku i o podobnym ogólnym stanie zdrowia mogą przechodzić COVID-19 w zupełnie inny sposób? Dlaczego niektóre osoby wydają się być odporne na zakażenie, a inne przechodzą chorobę tak ciężko? Czy przyczyna tego stanu rzeczy jest ukryta w genach? Aby znaleźć odpowiedź na te pytania naukowcy na całym świecie łączą swoje siły w ramach międzynarodowych konsorcjów, pracujących nad zrozumieniem roli czynników genetycznych w przebiegu COVID-19.

Czy geny decydują o tym, jak przebiega COVID-19?

Badania genetyczne i molekularne, które pozwoliły na wskazanie czynników genetycznych, związanych ze zwiększonymi predyspozycjami do ciężkiego przechodzenia infekcji są prowadzone już od lat 50’-tych. Dzięki ich wynikom udało się odkryć wiele wariantów genetycznych, które wpływają na działanie układu odpornościowego oraz na większe skłonności do zakażeń. Przykładami schorzeń, w których genetyka pełni dużą rolę są np. zakażenia wywoływane wirusami Epsteina-Barr lub beta , które u większości osób przebiegają raczej łagodnie, jednak u niektórych pacjentów, obarczonych dziedzicznymi skłonnościami mogą prowadzić do ciężkiego przebiegu choroby oraz poważnych powikłań.

COVID-19 jest nową chorobą, co do której mamy jeszcze wiele pytań. Szeroki wachlarz objawów jaki jej towarzyszy, od całkowitej odporności, po ciężki przebieg i przypadki śmiertelne, pokazuje jak różne mogą być reakcje ludzi na jeden i ten sam patogen, sugerując, że za przebieg choroby odpowiadają nie tylko wiek, płeć, czy istnienie chorób współistniejących, ale także indywidualne predyspozycje każdego człowieka. Jako, że udział czynników genetycznych w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 nie jest jeszcze dokładnie poznany, wiele jednostek naukowych na świecie połączyło swoje siły w ramach międzynarodowych konsorcjów, zajmujących się analizą genomu pacjentów z COVID-19.

Międzynarodowe projekty badawcze, takie jak: COVID Human Genetic Effort i COVID Host Genetics Initiative (HGI) mają za zadanie dokładne zbadanie genomu pacjentów o ciężkim, jak i łagodnym przebiegu choroby i wyjaśnienie, w jaki sposób konkretne geny mogą wpływać na zakażenie koronawirusem. Oczywiście predyspozycje genetyczne są tylko jednym z elementów decydujących o przebiegu choroby, dlatego ich wpływ musi być analizowany łącznie z innymi czynnikami, o już udowodnionym wpływie na ciężkość doświadczanych przez pacjentów objawów.

Czy wyniki badań genetycznych mogą wpłynąć na przebieg światowej epidemii COVID-19?

Ocena predyspozycji genetycznych do ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 może być istotnym elementem, wykorzystywanym w trakcie walki z pandemią. Szybka identyfikacja osób ze zwiększonym ryzykiem powikłań i ciężkiej postaci choroby może umożliwić podjęcie dodatkowych działań prewencyjnych- np. objęcia tych osób specjalną opieką już w momencie wystąpienia pierwszych objawów choroby lub wcześniejszego kierowania ich na szczepienia. Dodatkowo ułatwia też wprowadzenie odpowiednich działań profilaktycznych i informacyjnych- umożliwiając wskazanie osób, które szczególnie powinny unikać narażenia się na zakażenie. Takie działania mogą więc ułatwić przygotowanie się do kolejnej fali zachorowań i zmniejszyć liczbę koniecznych hospitalizacji.

Na czym polegają badania genetyczne u pacjentów z COVID-19?

Zaczynając od lutego 2020 roku, naukowcy pracujący w wymienionych wyżej projektach, zaczęli rekrutację pacjentów na całym świecie, aby jak najszybciej poznać uwarunkowania genetyczne mające wpływ na odpowiedź immunologiczną na zakażenie SARS-CoV-2. Badani są zarówno pacjenci ciężko przechodzący COVID-19, pomimo młodego wieku i braku chorób współistniejących, jak i krewni osób chorych, którzy przebywając z nimi we wspólnym gospodarstwie domowym nie ulegli zakażeniu, jako osoby potencjalnie odporne na działanie wirusa. Ośrodki badawcze zaangażowane w projekty zbierają dane kliniczne pacjentów i ich próbki krwi, z których następnie izolują materiał genetyczny (DNA) i poddają go sekwencjonowaniu za pomocą zaawansowanych technik analizy całogenomowej- WGS (z ang. Whole Genome Sequencing) oraz narzędzi analitycznych opartych na sztucznej inteligencji. Zadaniem badaczy jest opisanie markerów genetycznych, które są związane z predyspozycją do oporności lub zachorowania na COVID-19 oraz zwiększoną intensywnością przebiegu choroby, a następnie opracowanie szybkiego testu genetycznego, wykrywającego te markery genetyczne. Test ten powinien być dostępny dla szerokiego grona pacjentów i umożliwiać szybką identyfikację osób, które są najbardziej zagrożone, tak, aby można było wprowadzić u nich konieczne procedury lecznicze, jeszcze przed wystąpieniem niebezpiecznych dla życia powikłań. Dodatkowo umożliwiałby on wytypowanie także tych osób, które naturalnie mają zwiększoną odporność na zachorowanie, co może być bardzo istotne np. dla pracowników służby zdrowia.

Czy istnieją już geny wytypowane przez naukowców, jako te związane z ciężkim przebiegiem COVID-19?

Wśród kandydatów zgłaszanych jako obiekt badań genetycznych, naukowcy wymienianiają co najmniej kilkanaście różnych genów, takich jak m.in.:

  • geny związane z odpornością na zakażenia wirusowe- np. geny HLA kodujące białka głównego kompleksu zgodności tkankowej, które na limfocytach T (białych krwinkach zabijających zainfekowane wirusem komórki) tworzą układ antygenów leukocytarnych, czy też geny związane z wrodzonymi (genetycznymi) niedoborami odporności (takimi jak np. niedobory IFN-γ, IL-1, IL-6 lub IL-17A/F)
  • gen ACE2, kodujący receptor umożliwiający wnikanie koronawirusa do wnętrza komórek

Wyniki uzyskanych dotychczas badań wskazują, że geny HLA mogą mieć pewien udział w przebiegu zakażenia COVID-19- określone warianty genetyczne mogą być związane z cięższym przebiegiem choroby, choć część badań nie potwierdza tej hipotezy. Podobnie jest w przypadku genów związanych z grupami krwi- w badaniu populacji włosko-hiszpańskiej wykazano związek pomiędzy grupą krwi A, a większym ryzykiem ciężkiej postaci choroby oraz grupą 0 i jej mniejszym ryzykiem. Jednak badania na większych grupach pacjentów nie potwierdziły tej zależności. Gen ACE2 rodzi nieco większe nadzieje. Warianty genetyczne prowadzące do zahamowania produkcji kodowanego przez ten gen białka mogą być źródłem odporności na zakażenie, natomiast warianty prowadzące jedynie do obniżenia stężenia tego białka, mogą chronić pacjentów przed ciężkim przebiegiem COVID-19.

Duże znaczenie wydają się natomiast mieć geny zlokalizowane na trzecim chromosomie człowieka. W badanym przez naukowców rejonie kodowanych jest 6 genów mających związek z przebiegiem infekcji. Gen SLC6A20 koduje białko będące transporterem nie dużych cząsteczek, które może łączyć się z białkiem ACE2, stanowiącym bramę do wnętrza komórek dla koronawirusów. Pozostałe geny obecne w tym rejonie są zaangażowane w regulację działania układu odpornościowego człowieka i również wpływają na przebieg zakażeń wirusowych.  Oprócz genów zlokalizowanych na trzecim chromosomie, grupy badawcze typują także warianty genetyczne zlokalizowane na chromosomach: 1, 6, 10, 11, 12, 19, 21 i 22, jako biorące udział w regulacji odpowiedzi organizmu na infekcję koronawirusami. Analiza statystyczna uzyskanych wyników międzynarodowych badań wykazała, że wśród pacjentów wymagających podłączenia do respiratora częściej występowały warianty genetyczne związane z podwyższonym ryzykiem, niż u pacjentów wymagających jedynie podawania tlenu. Jednak wytypowanie konkretnych, poszukiwanych markerów genetycznych wymaga  jeszcze dalszych, pogłębionych badań.

Choć wiedza, dotycząca ukrytych w genach predyspozycji do większej, niż u innych osób w populacji odporności na zakażenie wirusem SARS-CoV-2 może być bardzo cenna, nie wolno zapominać, że nie zwalnia ona nikogo z obowiązku zachowywania aktualnych wytycznych sanitarnych. Nawet osoby odporne na COVID wciąż mogą być wektorami wirusa i stanowić źródło zakażenia dla innych, powinny więc przestrzegać zaleceń lekarza, a w razie kontaktu z osobą zakażoną wykonać test w kierunku obecności SARS-CoV-2 TUTAJ.

Bibliografia:

  1. https://www.covid19hg.org/blog/2020-11-24-covid-19-hgi-results-for-data-freeze-4-october-2020/
  2. https://www.covid19hg.org/blog/2021-07-30-data-freeze-6-summary/
  3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2020283?query=featured_coronavirus#article_references
  4. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.10.21252820v2
  5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tan.14284
  6. https://www.pnas.org/content/118/9/e2026309118
  7. https://www.nature.com/articles/s41586-020-03065-y
Polecane artykuły

Modyfikacja DNA – czy jest możliwa?

Dzięki modyfikacji genów, którą ludzie stosują już od wieków, udało się stworzyć wiele gatunków roślin i zwierząt o właściwościach bardziej pożądanych przez człowieka i gwarantujących lepsze wyniki produkcji.

Czytaj dalej

"Molekularne nożyczki" - czy CRISPR wywoła rewolucję w leczeniu raka?

Terapie molekularne, związane z wykorzystaniem informacyjnego RNA (mRNA), cieszą się zainteresowaniem naukowców już od kilku lat. Szczególnie dużą nadzieję budzi technika CRISPR.

Czytaj dalej