Diagnostyka niepełnosprawności intelektualnej - badania genetyczne
Niepełnosprawność intelektualna stanowi poważny problem medyczny i społeczny, który dotyka ok. 3% światowej populacji, a pośrednio również ich najbliższych. Duża część przypadków niepełnosprawności intelektualnej wynika z czynników genetycznych, takich jak zaburzenia (aberracje) chromosomowe, wrodzone choroby monogenowe i zaburzenia metaboliczne.
Dwiema najczęstszymi przyczynami genetycznie uwarunkowanej niepełnosprawności intelektualnej są zespół Downa oraz zespół łamliwego chromosomu X (ang. fragile X syndrome – FRAX).
Na czym polega zespół łamliwego chromosomu X? Dlaczego może być przyczyną zaburzeń ze spektrum autyzmu? Jak wygląda dziedziczenie tej choroby i w jaki sposób można ją zdiagnozować? Zapytaliśmy o to dr Katarzynę Końską- specjalistkę genetyki klinicznej, członkinię Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (PTGC) oraz Europejskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (ESHG).
Co to jest zespół łamliwego chromosomu X? Jakie są jego objawy?
Zespół łamliwego chromosomu X (FRAX) jest chorobą genetyczną objawiającą się zaburzeniami i opóźnieniem rozwoju, często zaburzeniami ze spektrum autyzmu, różnymi problemami psychiatrycznymi oraz charakterystycznymi cechami fizycznymi. Jest jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej u mężczyzn.
Czy zespół FRAX występuje tylko u mężczyzn?
Nie, choroba ta może dotykać obu płci. Jednak u kobiet jej objawy są często łagodniejsze, mniej nasilone. Nie u każdej kobiety występują wszystkie problemy. Na przykład niepełnosprawność intelektualna nie jest objawem stałym. Natomiast dużo kobiet cierpi na różnego rodzaju problemy psychiczne, lęki, fobie itp.
Dlaczego tak się dzieje?
Wynika to z dziedziczenia choroby. Gen odpowiedzialny za FRAX (FMR1) znajduje się na chromosomie X. Mężczyźni posiadają tylko jeden chromosom X, stąd ich objawy są „całościowe”. Natomiast kobiety posiadają dwa chromosomy X, zatem mają drugą, zdrową kopię genu FMR1. Ta zdrowa kopia rekompensuje częściowo działanie kopii nieprawidłowej. Należy jednak pamiętać, że zakres objawów u kobiet może być bardzo zmienny – od prawie zupełnego braku objawów, do pełnego, typowego jak u mężczyzn przebiegu choroby.
Jak powstaje zespół FRAX i jak jest dziedziczony?
To bardzo złożony i skomplikowany temat, spróbuję opisać go skrótowo. Zespół ten polega na obecności nieprawidłowej liczby powtórzeń CGG na początku genu FMR1. Osoby z ilością powtórzeń poniżej 50, to osoby zdrowe, a taki gen jest stabilny. Ilość powtórzeń pomiędzy 50-200 to premutacja – nie daje ona typowych objawów opisanych powyżej, ale gen staje się niestabilny i w kolejnych pokoleniach ilość powtórzeń może się zwiększać do pełnej mutacji. Natomiast przy ilości powtórzeń powyżej 200 mamy już pełną mutację, z objawami opisanymi powyżej.
Jak powinna wyglądać diagnostyka u dzieci z podejrzeniem zespołu łamliwego chromosomu X? Które badania genetyczne warto wykonać w pierwszej kolejności?
Rzadko jest tak, że FRAX jest naszym pierwszym, konkretnym podejrzeniem. Diagnostyka FRAX wiąże się nierozerwalnie z diagnostyką niepełnosprawności intelektualnej i autyzmu. Dlatego w przypadku takich objawów powinno się jednoczasowo wykonać dwa podstawowe badania: analizę ilości powtórzeń CGG w genie FMR1 oraz badanie mikromacierzy cytogenetycznych (aCGH). To pierwsze badanie jest celowane typowo w kierunku FRAX natomiast drugie z nich analizuje całe DNA pod względem ilościowym. Pozwala na wykrycie wszelkich niezrównoważonych zmian chromosomowych, w tym wielu znanych zespołów genetycznych, które objawiają się m.in. niepełnosprawnością. Te dwa badania wykonywane jednocześnie to złoty standard w diagnostyce niepełnosprawności intelektualnej i autyzmu.
Kto jeszcze powinien wykonać badanie genetyczne w kierunku FRAX? Dla kogo jest ono rekomendowane?
Nie wspomnieliśmy jeszcze o objawach występujących u osób z premutacją. Nie wykazują one typowych problemów intelektualnych, ale mogą powodować inne dolegliwości medyczne. U kobiet z premutacją częściej występuje przedwczesne wygasanie czynności jajników (POF), czyli, nieco upraszczając, przedwczesne obniżanie się płodności. Dlatego w tej grupie kobiet, jeśli lekarz ginekolog stwierdza cechy POF, należy wykonać badanie w kierunku premutacji. Wynik analizy decyduje o dalszym postępowaniu, ryzyku FRAX u potomstwa oraz możliwości ewentualnych badań w tym kierunku. U mężczyzn z premutacją (rzadziej kobiet) może także występować zespół drżenia i ataksji (FXTAS). Objawy zaczynają się zazwyczaj po 60 roku życia. W tej grupie, przy braku innych podejrzewanych przyczyn neurologicznych, również można rozważyć diagnostykę genu FMR1.
