Zespół Angelmana (choroba Angelmana) - badania, objawy, przebieg

Zespół Angelmana jest rzadką chorobą uwarunkowaną genetycznie, spowodowaną utratą części materiału genetycznego pochodzącego z matczynego chromosomu 15. Na całym świecie zespół ten nazywany jest „chorobą szczęśliwej kukiełki” (ang. happy puppet syndrome) z powodu charakterystycznego uśmiechu i dziwnych ruchów osób na nią cierpiących. Z tego artykułu dowiesz się, czym dokładnie jest zespół Angelmana, jak można go odziedziczyć i w jaki sposób możliwe jest jego zdiagnozowanie.

Czym jest zespół Angelmana?

Zespół Angelmana jest chorobą o podłożu genetycznym, której istotą są zaburzenia w funkcjonowaniu układu nerwowego, polegające na upośledzeniu umysłowym, ruchowym oraz występowaniu zmian dysmorficznych twarzy. Częstotliwość występowania choroby Angelmana wynosi 1 na 20000 żywo urodzonych dzieci. Osoby dotknięte tym zaburzeniem niegdyś nazywano „dziećmi marionetkami” z powodu charakterystycznych ruchów kończyn oraz niczym nieuzasadnionych napadów śmiechu.

Jakie są przyczyny zespołu Angelmana?

Przyczyną powstania zespołu Angelmana jest defekt genetyczny, polegający na utracie (zwanej mikrodelecją) fragmentu materiału genetycznego w obrębie chromosomu 15 pochodzącego od matki na bardzo wczesnym etapie kształtowania się zarodka. Ten mechanizm dotyczy jednak zaledwie 70% przypadków choroby Angelmana. Oprócz delecji chromosomu 15 istnieje kilka innych mechanizmów, które powodują rozwój zespołu Angelmana.

Choroba może powstać w wyniku disomii uniprenatalnej lub jednorodzicielskiej (ang. uniparental disomy, UPD), w której obydwa chromosomy pary 15 zostały odziedziczone od ojca, mutacji w genie UBE3A oraz zaburzenia piętnowania genomowego (ang. genomic imprinting). Zwykle zmiany te nie są dziedziczone, ponieważ powstają na drodze mutacji spontanicznej. Gen UBE3A koduje enzym o nazwie „ligaza ubikwitynowa”. Brak tego enzymu powoduje gromadzenie składników białkowych w procesie rozwoju mózgu, co wywołuje zmiany neurologiczne obserwowane w zespole Angelmana.

Utrata tego samego fragmentu genomu, zachodząca na drodze identycznych mechanizmów, ale dotycząca chromosomu 15 pochodzącego od ojca, jest przyczyną choroby Pradera-Williego. Cechuje się ona jednak zupełnie innymi objawami i przebiegiem klinicznym.

Jak objawia się zespół Angelmana?

Dzieci z zespołem Angelmana mają charakterystyczne cechy wyglądu, określane jako zmiany dysmorficzne. Zaliczamy do nich: małą głowę, płaską potylicę, szeroko osadzone oczy, duże usta z wąską górną wargą, wyraźnie zarysowaną żuchwę, wystający język oraz szeroko rozstawione zęby.

Objawy zespołu Angelmana u niemowlaka to przede wszystkim problemy z karmieniem, które mogą pojawić się w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Między 6. miesiącem a 2. rokiem życia zauważalne jest opóźnienie rozwoju i niedociśnienie tętnicze. Dziecko cierpiące z powodu zespołu Angelmana zaczyna raczkować w okolicach 2. roku życia, siada w okolicach 3., a pierwsze kroki stawia, mając prawie 5 lat.

U chorych z zespołem Angelmana widoczne są:

  • problemy z poruszaniem się,
  • drżenia mięśni,
  • zaburzenia równowagi,
  • niepełnosprawność umysłowa,
  • niedorozwój lub brak mowy,
  • nadpobudliwość,
  • obniżona koncentracja,
  • zaburzenia snu,
  • napady padaczkowe oraz inne problemy neurologiczne,
  • oczopląs, wady wzroku, zez.

Dodatkowo osoby z zespołem Angelmana w dorosłym życiu mogą mieć problemy ze skoliozą i otyłością.

W jaki sposób diagnozowany jest zespół Angelmana?

Zespół Angelmana podejrzewany jest na podstawie opisanych wyżej objawów i charakterystycznych zmian dysmorficznych. Najczęściej pacjenci kierowani są do poradni genetycznej. Tam specjalista genetyk zleca wykonanie badań genetycznych w celu potwierdzenia lub wykluczenia choroby Angelmana. W czasie diagnozy należy wykluczyć inne choroby o podłożu neurologicznym, takie jak mózgowe porażenie dziecięce czy autyzm.

Diagnostyka chorób rzadkich, w tym zespołu Angelmana, nie jest łatwa. Wynika to z różnych mechanizmów mających wpływ na ich powstawanie. W przypadku zespołu Angelmana jeśli choroba wywołana została utratą fragmentu materiału genetycznego w obrębie chromosomu 15, to może być już widoczna w badaniu kariotypu. Badanie to wykonywane jest z próbki krwi obwodowej. Delecja mniejszego fragmentu wymaga wykonania badania techniką FISH (ang. fluorescence in situ hybridization) z użyciem specyficznej sondy molekularnej, przyłączającej się do materiału genetycznego osoby badanej. Brak obecności dwóch kopii genu odpowiedzialnego za rozwój zespołu Angelmana potwierdza jego rozpoznanie.

Drugą z metod stosowanych przy diagnostyce zespołu Angelmana jest technika aCGH (ang. array comparative genomic hybridization). Badanie pozwala na ocenę kariotypu molekularnego, czyli analizę liczby i struktury wszystkich chromosomów, wykrycie aberracji oraz mikroaberracji chromosomowych bez konieczności prowadzenia hodowli komórkowych.

Badanie kariotypu molekularnego (mikromacierzy) jest wykorzystywane przede wszystkim w diagnostyce wad wrodzonych i polega na ocenie liczby oraz struktury wszystkich chromosomów z rozdzielczością do kilku tysięcy par zasad. Podczas badania analizuje się ponad 250 regionów chromosomalnych, w których zlokalizowanych jest ponad 3500 genów. Jeśli w badaniu stwierdzona zostanie mikrodelecja w obrębie chromosomu 15 wraz z mutacją w genie UBE3A, potwierdza to rozpoznanie kliniczne zespołu Angelmana.

Innymi badaniami stosowanymi przy rozpoznaniu choroby Angelmana są testy metylacji. W niektórych przypadkach lekarz zleca też badania u rodziców dziecka obarczonego chorobą Angelmana. Dzieje się tak w przypadku podejrzenia odziedziczenia choroby od rodziców.

Bibliografia:

  1. E.S. Tobias i in., Genetyka medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013, s. 86–89.
  2. R. Słomski, Przykłady analiz DNA, Akademia Rolnicza im. Augusta Cieszkowskiego w Poznaniu, Poznań 2004, s. 355–359.
  3. J. Bal, Genetyka medyczna i molekularna, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017, s. 357–359.
Polecane artykuły

Fruktozemia wrodzona - czym jest ? Badania genetyczne w diagnostyce fruktozemii

Fruktozemia, inaczej nietolerancja fruktozy, to wrodzona choroba metaboliczna. Polega ona na niedoborze lub całkowitym braku enzymu odpowiedzialnego za rozkład fruktozy, sacharozy i sorbitolu. W efekcie w organizmie chorego dziecka zaczynają gromadzić się toksyczne produkty pośrednie, stopniowo uszkadzające komórki wątroby i nerek. Czym dokładnie jest fruktozemia? W jaki sposób można ją odziedziczyć? Jak można ją zdiagnozować? Na te i inne pytania znajdziesz odpowiedzi poniżej.

Czytaj dalej

Zespół Williamsa – wszystko, co powinieneś wiedzieć o tej chorobie

Zespół Williamsa jest rzadką chorobą genetyczną, spowodowaną utratą części materiału genetycznego w obrębie chromosomu 7. Na całym świecie zespół ten nazywany jest chorobą dzieci elfów z powodu charakterystycznego wyglądu osób cierpiących z jego powodu. Z tego artykułu dowiesz się, czym dokładnie jest zespół Williamsa, jak można go odziedziczyć i jak zdiagnozować.

Czytaj dalej

Rdzeniowy zanik mięśni- przyczyny i objawy. Badania przesiewowe w kierunku SMA

Rdzeniowy zanik mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA) to choroba genetyczna, której objawy wynikają z postępującego osłabienia i stopniowego zaniku mięśni szkieletowych. U niektórych pacjentów objawy chorobowe są dostrzegalne zaraz po urodzeniu, u innych choroba rozwija się w wieku dorosłym. Jakie są przyczyny wystąpienia rdzeniowego zaniku mięśni? Jak zdiagnozować SMA? Na te i inne pytania znajdziesz odpowiedzi poniżej.

Czytaj dalej
POLECANE BADANIA