Zespół Li-Fraumeni - rzadka choroba genetyczna, o której warto wiedzieć

Czym jest zespół Li-Fraumeni?

Zespół Li-Fraumeni (ang. Li-Fraumeni syndrome, LFS) to rzadkie zaburzenie o podłożu genetycznym. Po raz pierwszy został opisany przez dwóch amerykańskich naukowców Fredericka Li i Josepha Fraumeniego w 1969 roku. Nazwa choroby pochodzi więc od ich nazwisk. W 2010 roku zdiagnozowano zaledwie 400 osób cierpiących z powodu tego zespołu na całym świecie. Jest to zespół chorobowy dziedzicznej predyspozycji do rozwoju raka. Zespół Li-Fraumeni to choroba rzadka – częstotliwość jej występowania wynosi 1 na 20000 żywo urodzonych dzieci. Zespół ten charakteryzuje się bardzo wysokim ryzykiem nawet wielokrotnego zachorowania na różne typy nowotworów jeszcze przed ukończeniem 30. roku życia.

Zespół Li-Fraumeni charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem wystąpienia różnych typów nowotworów, m.in.:

• raka piersi,
• raka prostaty,
• raka kory nadnerczy,
• raka jajnika,
• guzów ośrodkowego układu nerwowego,
• mięsaków tkanek miękkich i kości,
• ostrych białaczek,
• raka jelita grubego i odbytu,
• raka trzustki,
• raka żołądka,
• czerniaka.

Szacuje się, że ryzyko wystąpienia raka w ciągu życia u osoby z zespołem Li-Fraumeni wynosi około 90% dla kobiet, a 70% dla mężczyzn.

Jakie są przyczyny zespołu Li-Fraumeni?

Przyczyną 70% przypadków zespołu Li-Fraumeni są nieprawidłowości w obrębie genu TP53, kodującego białko p53, znajdującego się w chromosomie 17. TP53 to gen supresorowy, inaczej zwany antyonkogenem. Kontroluje on procesy zachodzące podczas podziałów komórkowych. Białko p53 związane jest z mechanizmami przeciwnowotworowymi. Odgrywa decydującą rolę, kierując komórkę na drogę apoptozy (indukowanej śmierci) w przypadku braku możliwości naprawy jej uszkodzeń przez np. promieniowanie. Białko p53 hamuje też angiogenezę, czyli powstawanie naczyń, wpływa na stabilność genomową oraz bierze udział w aktywacji genów naprawczych w sytuacji wystąpienia uszkodzeń DNA.

Uszkodzenie genu TP53 powoduje powstanie białka niespełniającego swojej pierwotnej funkcji, polegającej na identyfikacji i naprawie uszkodzonych komórek, które mogą zostać dzielącymi się w niekontrolowany sposób komórkami nowotworowymi. Należy nadmienić, że jeśli uszkodzenie genu TP53 ma charakter germinalny ( wrodzony) , to oznacza, że dotyczy wszystkich komórek ciała z komórkami rozrodczymi (plemnikami i komórkami jajowymi) włącznie. To tłumaczy dziedziczny charakter zespołu Li-Fraumeni.

Rozwój choroby nowotworowej u osoby z wrodzoną mutacją TP53 wygląda podobnie jak u osób z nowotworem powstałym na drodze spontanicznej, niedziedzicznej mutacji, jednak czas niezbędny do transformacji nowotworowej jest krótszy nawet o kilkanaście lat. To tłumaczy zachorowalność na nowotwory osób będących jeszcze przed 45. rokiem życia.

Nie u wszystkich osób cierpiących z powodu zespołu Li-Fraumeni występuje mutacja TP53. U części osób ma miejsce uszkodzenie w innym genie – CHECK2. To podobnie jak TP53 gen supresorowy, odpowiadający za kontrolę cyklu komórkowego. Mówi się wtedy o zespole Li-Fraumeni typu 2.

W jaki sposób dziedziczony jest zespół Li-Fraumeni?

Zespół Li-Fraumeni to choroba genetyczna, dziedziczona w sposób autosomalny dominujący oraz spowodowana uszkodzeniem pojedynczego genu. Ryzyko odziedziczenia mutacji przez dziecko chorego rodzica wynosi 50%.

Należy pamiętać, że mutacja genu TP53 wywołująca chorobę zazwyczaj dziedziczona jest od któregoś z rodziców. Może jednak pojawić się jako zmiana spontaniczna u dziecka. Wtedy jest ono pierwszym chorym członkiem rodziny. Dzieje się tak w około 20% zdiagnozowanych przypadków zespołu Li-Fraumeni.

Kiedy można podejrzewać zespół Li-Fraumeni?

Zespół Li-Fraumeni można podejrzewać, kiedy:

• u tej samej osoby wystąpiły co najmniej dwa nowotwory złośliwe lub nowotwory w obu parzystych narządach, czyli np. rak kory obu nadnerczy,
• stwierdzono współwystępowanie nowotworów, np. raka kory nadnerczy z mięsakiem,
• dany nowotwór został wykryty w wieku znacznie młodszym niż w populacji ogólnej,
• nowotwór spotykany jest u krewnych w minimum dwóch pokoleniach (np. u matki i córki).

Jak wykryć zespół Li-Fraumeni?

Na zespół Li-Fraumeni wskazywać może wywiad rodzinny. Obserwuje się w nim występowanie nowotworów u bliskich krewnych w co najmniej dwóch pokoleniach. Wywiad rodzinny jest zbierany i dogłębnie analizowany podczas konsultacji ze specjalistą genetykiem. Kolejnym krokiem jest zlecenie badań w kierunku potwierdzenia lub wykluczenia zespołu Li-Fraumeni. Diagnostyka chorób rzadkich, jaką bez wątpienia jest zespół Li-Fraumeni, polega na wykonaniu badań genetycznych. Najczęstszym wykonywanym oznaczeniem pod kątem zespołu Li-Fraumeni jest badanie mutacji genu TP53. Obejmuje analizę najczęstszych mutacji w genie TP53 (eksony 5–8), odpowiadającym za supresję (hamowanie) wzrostu nowotworów przez regulację mechanizmów naprawczych komórki. Materiałem do badania jest krew obwodowa lub próbka śliny pobrana od pacjenta. Innym badaniem w kierunku uszkodzenia TP53 przy podejrzeniu zespołu Li-Fraumeni jest analiza całej sekwencji tego genu metodą sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS).

Istotnym badaniem, które może być wykonane w przypadku podejrzenia zespołu Li-Fraumeni, jest sekwencjonowanie całego eksomu. Zazwyczaj wykonywane jest ono w drugim etapie badań, kiedy nie zostanie potwierdzona mutacja w genie TP53. Pozwala ono na wykrycie rzadkich mutacji przy wykorzystaniu metody NGS. Zdiagnozowanie zespołu Li-Fraumeni u pacjenta umożliwia objęcie poradnictwem genetycznym członków jego rodziny.

Jak wygląda profilaktyka zespołu Li-Fraumeni?

Profilaktyka opisanej powyżej choroby polega przede wszystkim na szybkiej diagnostyce nowotworów pojawiających się w młodym wieku. Udowodnienie mutacji w genie TP53 powinno skłonić osobę obarczoną zespołem Li-Fraumeni do częstych badań profilaktycznych oraz zwiększonej czujności onkologicznej. Wykrycie nowotworu na wczesnym etapie daje duże możliwości wyleczenia choroby nowotworowej.

Równie ważnym, jak badania profilaktyczne aspektem jest zmiana stylu życia, czyli zaprzestanie palenia tytoniu, spożywania alkoholu oraz modyfikacja diety. Zaleceniem dla pacjentów z zespołem Li-Fraumeni jest unikanie promieniowania jonizującego (wykorzystywanego m.in. podczas wykonywania zdjęć rentgenowskich czy tomografii komputerowej) czy nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne. Indukują one bowiem uszkodzenia DNA, które nie podlegają naprawie tak, jak u osób bez mutacji genu TP53.

Bibliografia:

1. T.A Brown, Genomy, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2001, s. 337–375.
2. M. Krzakowski, Onkologia w praktyce klinicznej, Via Medica, Gdańsk 2013, s. 419–483.
3. L.B Jorde i in., Genetyka medyczna, Edra Urban & Partner, Wrocław 2011, s. 244–245.