Czy padaczka jest chorobą uwarunkowaną genetycznie?

O tym, jakie są genetyczne przyczyny padaczki i które badania genetyczne są kluczowe dla pacjentów z podejrzeniem epilepsji, rozmawiamy dziś z doktorem Markiem Bodziochem- pediatrą, specjalistą genetyki klinicznej i laboratoryjnej genetyki medycznej oraz redaktorem naczelnym Medycyny Praktycznej Neurologii.

Czy padaczka jest chorobą genetyczną? Jak duży udział w rozwoju padaczek mają czynniki genetyczne?

W ok. 25% przypadków padaczkę można powiązać przyczynowo z uszkodzeniem mózgu w następstwie udaru, urazu, guza, zakażenia lub chorób zwyrodnieniowych (m.in. choroby Alzheimera). U pozostałych pacjentów, czyli nawet 75%, do niedawna rozpoznawano padaczkę idiopatyczną, czyli taką, której przyczyna jest nieznana. Najnowsze postępy genetyki wskazują jednak, że u większości z tych chorych za wystąpienie padaczki odpowiadają czynniki genetyczne. Dla poznania przyczyn padaczki duże znaczenie miało także wprowadzenie nowoczesnych metod obrazowania, które pozwalają uwidocznić nawet niewielkie zmiany strukturalne mózgu, w tym różne wady wrodzone. I w tych przypadkach często wracamy do genetyki, ponieważ wiele z tych wad ma podłoże genetyczne. Warto podkreślić, że czynniki genetyczne mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie udaru, chorób neurozwyrodnieniowych, a nawet niektórych nowotworów układu nerwowego, szczególnie u osób w młodym i średnim wieku. Pośrednio wpływają zatem także na ryzyko rozwoju padaczki spowodowanej tymi uszkodzeniami mózgu.

Kiedy mogą się pojawić pierwsze objawy padaczki uwarunkowanej genetycznie? Czy pierwsze objawy padaczki występują tylko u dzieci, czy mogą się pojawić również u osób dorosłych?

Padaczki uwarunkowane genetycznie ujawniają się najczęściej w wieku dziecięcym i często cechują się charakterystycznym dla danej padaczki wiekiem zachorowania, np. w połowie pierwszego roku życia, w wieku przedszkolnym, wczesnoszkolnym lub młodzieńczym. W przypadku wielu padaczek o podłożu genetycznym obserwujemy jednak dużą zmienność ekspresji. Zmienna ekspresja oznacza różne nasilenie objawów u nosicieli tej samej mutacji. Na przykład u dziecka z określoną mutacją genową mogą występować liczne i oporne na leczenie napady padaczkowe, podczas gdy jego rodzic, który tę mutację przekazał, w ciągu całego życia mógł mieć tylko kilka „lekkich” napadów.

Nierzadko napady padaczkowe występują od dzieciństwa, ale mogą zostać przeoczone lub są błędnie interpretowane jako zaburzenia niepadaczkowe. W takich przypadkach padaczka może być rozpoznana dopiero w wieku dorosłym. Na przykład napady w czasie snu z mimowolnym oddawaniem moczu mogą być traktowane jako lęki nocne lub moczenie nocne. Napady nieświadomości, kiedy pacjent na chwilę traci przytomność, nieruchomieje i nie reaguje na otoczenie, mogą być z kolei interpretowane jako roztargnienie, brak koncentracji uwagi, a nawet autyzm. U tych osób właściwe rozpoznanie może zostać ustalone ze znacznym opóźnieniem, np. dopiero po wystąpieniu uogólnionego napadu drgawkowego.

Czy jeśli w rodzinie pacjenta nie było wcześniej żadnych przypadków padaczki, to i tak przyczyną choroby mogą być czynniki genetyczne?

Znamy różne patomechanizmy genetyczne i sposoby dziedziczenia padaczek. Brak innych przypadków padaczki w rodzinie wcale nie wyklucza przyczyny genetycznej. Pacjent może być np. pierwszą osobą w rodzinie, u której pojawiła się nowa mutacja. Mówimy wtedy, że ma nowo powstałą mutację czyli mutację de novo. Nie odziedziczył tej mutacji od żadnego z rodziców, ale sam już może ją przekazać swoim dzieciom. W niektórych przypadkach rodzice są zdrowymi nosicielami, a choroba rozwija się dopiero u dziecka, które odziedziczy zmutowane kopie genu od każdego z rodziców. Inną przyczyną nieobciążonego wywiadu rodzinnego może być niepełna penetracja choroby. Niepełna penetracja oznacza, że nie wszyscy nosiciele danej mutacji genowej mają objawy. Na przykład z dwóch członków rodziny mających tę samą mutację jeden prowadzi bardziej regularny tryb życia, a drugi pracuje na zmiany i często jest niewyspany. Łatwo zgadnąć, że ten drugi ponosi większe ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego, a ten pierwszy być może nigdy nie będzie miał napadu, mimo że obaj mają genetycznie uwarunkowaną predyspozycję do napadów padaczkowych.

Należy również podkreślić, że napady padaczkowe pozostają często nierozpoznane lub są niewłaściwie interpretowane, zwłaszcza jeżeli nie wywołują uogólnionych drgawek. Niekiedy w czasie napadu pacjent dziwnie się zachowuje, słyszy głosy lub widzi jakieś postacie, ale nie ma drgawek i może być błędnie przez wiele lat leczony psychiatrycznie. Ważne znaczenie w wywiadzie rodzinnym mają niewyjaśnione przypadki śmierci, zwłaszcza młodych osób. Pierwotną przyczyną utonięcia lub śmiertelnego wypadku drogowego może być nagła utrata przytomności w przebiegu napadu padaczkowego.

Jakie badania genetyczne powinny być wykonane przy podejrzeniu padaczki?

Podstawowe znaczenie mają właściwa kwalifikacja pacjentów do badań genetycznych oraz zaplanowanie odpowiedniej strategii badań diagnostycznych. Genetyka padaczek to wciąż młoda dziedzina medycyny i obszar intensywnych badań naukowych. Niektóre padaczki i zespoły padaczkowe (cechujące się współistnieniem padaczki i innych zaburzeń) są uwarunkowane mutacją jednego, konkretnego genu. Stosując odpowiednio dobrane badania genetyczne, zazwyczaj możemy w tych przypadkach precyzyjnie ustalić rozpoznanie. U innych pacjentów, u których padaczka zależy od mutacji dwóch lub więcej genów, przy prawdopodobnym udziale dodatkowych czynników niegenetycznych, jednoznaczne określenie etiologii może być bardzo trudne.

Badania genetyczne należy rozważyć przede wszystkim u pacjentów:

• z padaczką oporną na leczenie, tzn. mających napady mimo zastosowania kolejno co najmniej dwóch odpowiednio dobranych leków (lub kombinacji leków) podawanych we właściwych dawkach,
• z padaczką i współistniejącymi zaburzeniami lub wadami wrodzonymi, np. opóźnieniem, zahamowaniem lub regresją rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawnością intelektualną, autyzmem, małogłowiem, wadami rozwojowymi mózgu i/lub wadami innych narządów,
• z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku padaczki, zwłaszcza wśród najbliższych krewnych (rodzeństwo, rodzice).

Zbieranie wywiadu rodzinnego wymaga dużej dociekliwości i wnikliwości. Rodzic dziecka z padaczką może nie pamiętać, że sam jako dziecko miał np. drgawki gorączkowe. Dlatego warto zasięgnąć informacji także u babci lub dziadka. Niekiedy napady padaczkowe są błędnie interpretowane jako choroba psychiczna, lęki nocne, tiki i wiele innych zaburzeń.

Biorąc pod uwagę bardzo dużą liczbę genów związanych z różnymi postaciami padaczki oraz podobieństwo obrazu klinicznego wielu padaczek i zespołów padaczkowych, obecnie w diagnostyce genetycznej pacjentów z napadami padaczkowymi często zaleca się analizę całego eksomu, czyli badanie WES (skrót od angielskiej nazwy – whole exome sequencing). Badanie to wykrywa tzw. mutacje punktowe, dotyczące pojedynczych nukleotydów, stanowiących najmniejsze „cegiełki” informacji genetycznej. To najczęstszy typ mutacji chorobotwórczych, z których większość znajduje się w eksonach (eksony to fragmenty genów kodujące białka). Niewątpliwą zaletą badania WES jest możliwość przeanalizowania większości genów powiązanych ze znanymi chorobami u ludzi. Analiza dużej liczby danych uzyskanych w badaniu WES jest jednak bardzo złożona i nie zawsze prowadzi do jednoznacznych wniosków. Dlatego każdego pacjenta należy oceniać indywidualnie.

U niektórych pacjentów objawy kliniczne sugerują uszkodzenie konkretnego genu, który można szybciej i prościej zbadać pojedynczo, zamiast analizy wielu genów. Przykładem jest zespół Dravet (ciężka, lekooporna padaczka o wczesnym początku z opóźnieniem rozwojowym), który w ok. 90% przypadków spowodowany jest mutacją genu SCN1A. Można także rozważyć analizę panelu wybranych genów, obejmujących gen SCN1A i inne geny, których mutacje są przyczyną ciężkich zespołów padaczkowych, podobnych do zespołu Dravet, określanych jako encefalopatie padaczkowe.

Należy przypomnieć, że badanie WES nie wykrywa niektórych typów mutacji, np. niestabilnych ekspansji powtarzalnych sekwencji nukleotydowych, obecnych u pacjentów z postępującą padaczką miokloniczną Unverrichta i Lundborga lub zespołem kruchego chromosomu X, który jest stosunkowo częstą przyczyną niepełnosprawności intelektualnej, zwłaszcza u chłopców i w części przypadków przebiega z padaczką.

Ważną przyczyną padaczki są mikroaberracje chromosomowe. Na przykład mikrodelecje miejsc genowych 15q11.2, 15q13.3 lub 16p13.11 wykrywa się u ok. 3% pacjentów z padaczkami uogólnionymi. Złotym standardem w wykrywaniu takich zmian jest badanie z zastosowaniem mikromacierzy, określane skrótem aCGH (pochodzącym od nazwy angielskiej – array comparative genomic hybridization), nazywane także „kariotypem molekularnym”.

Czy możliwe jest skuteczne leczenie padaczki, jeśli nie została ustalona jej dokładna przyczyna?

Obecnie głównym czynnikiem decydującym o wyborze określonego leku przeciwpadaczkowego jest przeważający u danego chorego typ napadów padaczkowych, zwłaszcza czy są to napady pierwotnie uogólnione, powodujące od razu utratę przytomności i często drgawki całego ciała, czy też są to napady ogniskowe, które mogą powodować, przynajmniej na początku napadu, drgawki ograniczone do jakiejś części ciała, np. jednej ręki. Postępy w badaniach genetycznych stopniowo zmieniają to podejście terapeutyczne, umożliwiając dokładne dopasowanie leczenia w zależności od swoistego defektu genetycznego.

Dobrym przykładem są mutacje genu SLC2A1 odpowiedzialne za ok. 10% przypadków padaczki z napadami nieświadomości o wczesnym początku (<4. roku życia) i ok. 1% innych padaczek uogólnionych. Gen ten koduje białko GLUT1 przenoszące glukozę przez barierę krew-mózg. Przyczyną padaczki u pacjentów z mutacjami genu SLC2A1 jest niedobór glukozy w mózgu. U tych pacjentów szczególnie skuteczna jest dieta ketogenna, ponieważ ketony stanowią alternatywne źródło energii dla mózgu, kompensując wrodzony defekt transportu glukozy.

Wyniki badań genetycznych mogą mieć wiele innych istotnych implikacji terapeutycznych. Karbamazepina i inne blokery kanałów sodowych w mózgu są przeciwwskazane u pacjentów z mutacjami genu SCN1A, kodującego podjednostkę kanału sodowego, mimo że należą do najczęściej stosowanych i najskuteczniejszych leków przeciwpadaczkowych. Niemniej jednak w tej szczególnej grupie pacjentów leki te pogłębiają zaburzenia funkcji kanału sodowego i mogą paradoksalnie doprowadzić do nasilenia napadów. Z kolei w leczeniu tzw. napadów zgięciowych u dzieci z zespołem genetycznym określanym jako stwardnienie guzowate szczególnie skuteczna jest wigabatryna, która jest rzadko stosowana z innych wskazań.

Czy istnieją profilaktyczne badania genetyczne, przewidujące wystąpienie choroby w przyszłości? Czy można przewidzieć ryzyko choroby na długo przed pierwszym napadem padaczkowym?

Szacuje się, że w krajach rozwiniętych nawet 10% ludzi dozna co najmniej jednego napadu padaczkowego w ciągu całego życia, a 3—4% zachoruje na padaczkę (którą definiuje się jako skłonność do nawracających napadów). Aktualna wiedza na temat czynników ryzyka padaczki nie jest jeszcze wystarczająca, aby zaproponować populacyjne badania profilaktyczne wykrywające osoby obarczone skłonnością do napadów padaczkowych. Biorąc jednak pod uwagę częstość występowania i potencjalnie poważne powikłania padaczki, można przypuszczać, że w przyszłości takie badania zostaną wprowadzone i w dużym stopniu będą się opierać na analizie wariantów genetycznych.

Tymczasem należy się skupić na upowszechnieniu badań genetycznych u chorych na padaczkę, które wciąż wykonywane są u niewielkiego odsetka pacjentów i refundowane w bardzo małym zakresie. Wykrycie swoistej mutacji genowej u pacjenta z padaczką uzasadnia przeprowadzenie kaskadowych badań na nosicielstwo u członków jego rodziny. Polegają one na tym, że kiedy wykryjemy mutację u chorego dziecka, to badamy następnie na nosicielstwo jego rodziców i jeżeli np. mama okaże się nosicielką, to dalej badamy jej krewnych itd.

Należy pamiętać, że padaczka często powoduje napady niedrgawkowe, które mogą być błędnie interpretowane jako choroba psychiczna, zaburzenia snu, autyzm i wiele innych stanów lub zaburzeń. Padaczka może być również przyczyną nagłego, niewyjaśnionego zgonu, co dotyczy zarówno przypadków śmierci łóżeczkowej u niemowląt, jak i nieoczekiwanej śmierci osoby dorosłej. Występowanie takich chorób lub zdarzeń w wywiadzie rodzinnym powinno skłonić do zasięgnięcia opinii specjalisty w celu rozważenia wykonania badań diagnostycznych u dotychczas zdrowych krewnych.

Wybór badania genetycznego powinien być zawsze oparty o konsultację ze specjalistą genetykiem. Dzięki platformie medycznej nowagenetyka.pl, oferującej konsultacje w formie zdalnej, gwarantujemy szybki dostęp do specjalisty genetyki klinicznej osobom z całej Polski, bez konieczności długiego oczekiwania na wizytę w poradni stacjonarnej lub długiej podróży, która może być dużym obciążeniem, szczególnie dla dziecka z częstymi napadami padaczkowymi. Konsultacja w formie czatu lub video pozwala także na przesłanie dokumentacji medycznej pacjenta i jej omówienie. U pacjentów z podejrzeniem epilepsji bardzo przydatne są nagrania zaburzeń napadowych, które mogą być wykonane zwykłym aparatem w telefonie komórkowym.