Nowy lek dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną

Jakie warunki trzeba spełnić, aby móc skorzystać z programu lekowego?

We wrześniu 2023 r. możliwości leczenia homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u polskich pacjentów poszerzyły się dzięki wprowadzeniu refundacji nowego leku, jakim jest lomitapid. O tym, dla kogo jest przeznaczony ten lek i jakie warunki trzeba spełnić, aby rozpocząć terapię opowiadamy poniżej.

Hipercholesterolemia rodzinna – przyczyny, objawy i diagnostyka choroby

Hipercholesterolemia rodzinna (FH, z ang. familial hypercholesterolemia) należy do grupy zaburzeń zwanych dyslipidemiami, czyli zaburzeniami gospodarki lipidowej. Najważniejszym objawem tej grupy chorób jest znacznie podwyższony poziom jednej  (lub więcej) frakcji lipidowej we krwi. W przypadku hipercholesterolemii rodzinnej obserwuje się przede wszystkim wzrost stężenia cholesterolu LDL, a czasami także cholesterolu całkowitego.

Przyczyną hipercholesterolemii rodzinnej jest mutacja genetyczna jednego z trzech genów kodujących białka regulujące gospodarkę lipidową:

• genu dla receptora cholesterolu LDL, zlokalizowanego na chromosomie 19. (w 94% przypadków),
• genu apolipoproteiny B-100,
• genu PCSK9, kodującego konwertazę białkową wpływającą na metabolizm cholesterolu.

W zależności od tego, ile zmutowanych alleli danego genu odziedziczył pacjent, wyróżnia się:

• heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną (HeFH), jeżeli chory posiada jeden allel nieprawidłowego genu i jeden allel prawidłowej wersji genu,
• homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną (HoFH), gdy chory posiada dwa allele nieprawidłowego genu.

Homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej charakteryzuje się bardzo wysokim stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, już od pierwszych lat (a niekiedy nawet dni) życia pacjenta. Podwyższone stężenie lipidów we krwi prowadzi do przyspieszonego rozwoju miażdżycy i związanych z nią powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak choroba niedokrwienna serca, ostry zespół wieńcowy czy udar niedokrwienny mózgu, do których może dochodzić już  w dzieciństwie lub wczesnej młodości. W przypadku braku leczenia, większość chorych nie jest w stanie przeżyć dłużej niż do 30 r.ż. Wczesne rozpoznanie HoFH i rozpoczęcie terapii jest zatem jedyną metodą pozwalającą na poprawę jakości i wydłużenie życia chorych.

Diagnostyka homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej opiera się na:

• oznaczeniu poziomu cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL we krwi (które w przypadku HoFH mogą kilkakrotnie przewyższać średnie wartości występujące w populacji),
• badaniu genetycznym, potwierdzającym obecność mutacji, odpowiedzialnej za rozwój choroby.

Badanie molekularne pozwala na postawienie jednoznacznego rozpoznania oraz określenie liczby nieprawidłowych alleli genu. Badaniem genetycznym, zalecanym w przypadku pacjenta z podejrzeniem hipercholesterolemii rodzinnej (w rodzinie którego nie wykonywano wcześniej żadnych testów genetycznych) jest analiza sekwencji kodującej genów LDLR, APOB, PCSK9 i LDLRAP1 z wykorzystaniem metod sekwencjonowania nowej generacji NGS (badanie 5066 w ofercie Diagnostyki).

Testy wykonywane metodą NGS pozwalają na ocenę pełnej informacji genetycznej zapisanej w analizowanych genach, w przeciwieństwie do badań molekularnych wykrywających jedynie najbardziej popularne mutacje występujące w polskiej populacji. Jest to o tyle ważne, że za rozwój homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej może odpowiadać około 1600 różnych mutacji genu receptora LDL i duża część z nich nie jest “wyłapywana” przez testy oparte na innych niż NGS metodach.

Jak wyglądają możliwości leczenia hipercholesterolemii rodzinnej w Polsce?

Leczenie hipercholesterolemii rodzinnej w Polsce polega głównie na terapii farmakologicznej, opartej o duże dawki statyn oraz na zabiegach aferezy lipoproteinowej, czyli zabiegach mechanicznego usuwania, a ściślej mówiąc odfiltrowywania cholesterolu LDL z osocza. Zabiegi aferezy powtarza się mniej więcej co dwa tygodnie- w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL we krwi pacjenta. Niestety metoda ta ma swoje ograniczenia. Ze względu na to, że odbywa się ona jedynie w szpitalach, nie wszyscy chorzy zgłaszają się na zaplanowane wizyty. Na możliwość wykonania zabiegu wpływa także ogólny stan zdrowia pacjenta, a zwłaszcza możliwość utrzymania dostępu naczyniowego.

Statyny, które wykazują dobrze udokumentowaną zdolność do obniżania stężenia cholesterolu LDL i zmniejszania ryzyka zachorowalności i śmiertelności w wyniku chorób sercowo-naczyniowych są terapią pierwszego rzutu przy hipercholesterolemii rodzinnej. Nie są one jednak skuteczne w 100% przypadków. Część chorych z HoFH słabo reaguje na leczenie statynami, ze względu na zależność skuteczności tej grupy leków od regulacji czynnościowego receptora LDL. Terapia skojarzona, oparta na łączeniu statyn z innymi lekami obniżającymi poziom lipidów jest bardziej skuteczna, jednak jej zastosowanie bywa ograniczone ze względu na obniżoną tolerancję oraz dostępność.

Pacjenci z heterozygotyczną postacią FH mają także możliwość korzystania z programu lekowego, gwarantującego im dostęp do leczenia inhibitorami PCSK-9, czyli związkami hamującymi białko odpowiedzialne za zmniejszenie liczby receptorów dla LDL w komórkach wątroby. Dostępne w Polsce inhibitory PCSK-9, czyli ewolokumab, alirokumab i inklisiran skutecznie obniżają poziom cholesterolu LDL u 70-80% pacjentów. Leki te nie są jednak wskazane dla osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, co sprawiało, że jeszcze do niedawna ta grupa chorych była pozbawiona nowoczesnych metod leczenia.

Lomitapid – nowy lek dla pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

We wrześniu 2023 roku program lekowy dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną został rozszerzony o lomitapid- pierwszy preparat przeznaczony dla chorych z homozygotycznym wariantem choroby.

Działanie lomitapidu polega na hamowaniu mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), występującego w komórkach wątroby i jelita, zaangażowanego w transport i wydzielanie różnych cząsteczek lipidowych do krwi. Inhibitory MTP, do których należy lomitapid, obniżają poziom m.in.:

• cholesterolu LDL i lipoprotein o niskiej gęstości,
• apolipoproteiny-B (białka będącego nośnikiem LDL we krwi),
• cholesterolu całkowitego,
• i triglicerydów.

U pacjentów z HoFH lomitapid stosuje się jednocześnie z dietą niskotłuszczową, innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, a niekiedy także w połączenia z aferezą lipoproteinową. Tak prowadzona terapia znacznie zwiększa szanse pacjentów na efektywne obniżenie stężenia cholesterolu LDL i zahamowanie rozwoju miażdżycy.

Jakie badanie genetyczne pozwala na rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej i włączenie do programu lekowego?

Pacjenci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeHF) i homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), kwalifikowani do programu lekowego LECZENIE PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI LIPIDOWYMI (ICD-10: E78.01, I21, I22, I25) muszą spełnić następujące kryteria:

• mieć postawione rozpoznanie choroby,
• posiadać poziom cholesterolu LDL przekraczający 100 mg/dl (2,5 mmol/l), pomimo stosowania niskotłuszczowej diety i leczenia wysokimi dawkami statyn
• spełniać kryteria kwalifikacji do leczenia LDL aferezą, a w przypadku pacjentów już leczonych, spełniać te kryteria w momencie rozpoczynania leczenia LDL aferezą.

Według kryteriów określonych przez NFZ, w celu rozpoznania homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej konieczne jest wykonanie badań genetycznych. Choć w przypadku heterozygotycznego wariantu choroby możliwe jest także użycie skali Dutch Lipid Clinic Network, to badanie genetyczne wykonywane metodą NGS jest najbardziej optymalnym testem, pozwalającym wykryć wszystkie rodzaje mutacji w genach związanych z rozwojem hipercholesterolemii rodzinnej, zarówno heterozygotycznej jak i homozygotycznej, maksymalizując szanse pacjenta na kwalifikację do programu lekowego.

Badania wykrywające jedynie najczęstsze mutacje w genie LDLR nie spełniają kryteriów pełnej diagnostyki choroby, a ich negatywny wynik nie pozwala na stwierdzenie, że pacjent nie choruje na hipercholesterolemię rodzinną.

Jedynym wyjątkiem od tej reguły są krewni chorego, u którego stwierdzono mutację w badaniu NGS. U tych osób wystarczy wykonać badanie pod kątem tej jednej, konkretnej mutacji, aby sprawdzić czy oni również są jej nosicielami:

Badanie nosicielstwa choroby uwarunkowanej recesywnie u rodzica lub rodzeństwa. Identyfikacja wariantów genetycznych, stwierdzonych i potwierdzonych w badaniu NGS

lub

Badanie nosicielstwa choroby uwarunkowanej dominująco u rodzica lub rodzeństwa. Identyfikacja wariantu genetycznego stwierdzonego i potwierdzonego w badaniu NGS

O tym, które z podanych wyżej badań wykonać powinien zdecydować lekarz, na podstawie wyników badań, uzyskanych u krewnego z rozpoznaniem FH.

Bibliografia:

1. Jakubiak G. Lomitapid – właściwości farmakologiczne i zastosowanie kliniczne [Lomitapide – pharmacological properties and clinical application]. Farmakoterapia, 2016 (23).
2. Banach M. i in., Wytyczne PTL/KLRwP/PTK postępowania w zaburzeniach lipidowych dla lekarzy rodzinnych 2016, Lekarz POZ 4/2016.
3. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Lojuxta®.
4. Pruszko C. i in., Lojuxta® (lomitapid) w leczeniu dorosłych chorych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Analiza problemu decyzyjnego. Wersja 1.2. Wyd. MAHTA Sp. z o.o , Warszawa 2022.
5. Cybulska B. i in., Perspektywy leczenia farmakologicznego dyslipidemii, Medycyna Praktyczna, 2013 (1).
6. http://hipercholesterolemia.com.pl/FH_definicja_patofizjologia_rozpoznanie,54
7. Program lekowy B101 LECZENIE PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI LIPIDOWYMI (ICD-10: E78.01, I21, I22, I25).