Polimorfizm genetyczny- czym jest i jakie są jego konsekwencje?

Co to jest polimorfizm genetyczny?

Kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) zbudowany jest z liniowo ułożonych czterech typów nukleotydów: adeninowego, tyminowego, cytozynowego i guaninowego. Tworzą one dwie nici przeciwlegle biegnące, połączone ze sobą wiązaniami wodorowymi w taki sposób, że adenina, będąca składnikiem nukleotydu adeninowego jednej nici, łączy się z tyminą drugiej nici dwoma wiązaniami wodorowymi, guanina zaś z cytozyną – trzema wiązaniami wodorowymi. Sekwencja nukleotydów, czyli ich kolejność w łańcuchu DNA, tworzy informację genetyczną mówiącą o kolejności aminokwasów składających się na białko kodowane przez dany gen.

Podstawowa jednostka informacji mówiąca o tym, jaki aminokwas został zakodowany, zbudowana jest z trzech leżących obok siebie nukleotydów (tzw. kodonów). Konkretna trójka nukleotydowa koduje wyłącznie jeden odpowiadający mu aminokwas, natomiast jeden aminokwas może być zakodowany przez kilka kodonów. Kodony nie zachodzą na siebie, ani nie są w żaden sposób oddzielone dodatkowymi znacznikami.

Polimorfizm genetyczny jest zjawiskiem polegającym na zmienności w obrębie kodu DNA. Dzięki temu zjawisku, mimo posiadania tej samej informacji genetycznej nie wyglądamy identycznie, inaczej przyswajamy substancje odżywcze oraz metabolizujemy leki. Polimorfizm genetyczny to nic innego, jak odmienne sekwencje nici DNA w tych samych miejscach w genomie. Należy jednak nadmienić, że polimorfizm nie dotyczy wszystkich miejsc w genomie, są bowiem takie sekwencje, które u każdego są indywidualne, oraz takie, które są typowe dla danej rodziny lub populacji.

Jakie znamy rodzaje polimorfizmu genetycznego?

Polimorfizmy genetyczne możemy podzielić na takie, które dotyczą pojedynczego nukleotydu lub dłuższych odcinków DNA. Większość z nich to polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism, SNP). Ten rodzaj polimorfizmu dotyczy 90% całej zmienności w ludzkim materiale genetycznym. Polega on na zamianie jednego nukleotydu na inny. Taka zmiana może dotyczyć sekwencji kodujących, niekodujących oraz regionów międzygenowych. Zamiana nukleotydu może prowadzić do wytworzenia białka o innej aktywności. Warto wiedzieć, że istnieje obecnie baza danych o nazwie dbSNP, zawierająca ponad 11 milionów opisanych polimorfizmów SNP w genomie człowieka.

Drugi rodzaj polimorfizmu to: insercje (wstawienie) i delecje (utrata) jednego nukleotydu w sekwencji DNA.

W przypadku większych zmian, powyżej 1000 par zasad, a sięgających nawet kilku milionów nukleotydów, mówimy o wariantach strukturalnych oraz zmianie liczby kopii długich fragmentów DNA (ang. copy number variation, CNV). Mogą one występować jako insercje lub delecje. Większość insercji stanowi duplikację znanych fragmentów genu.

Czym w takim razie różni się polimorfizm od mutacji?

Polimorfizm to nie to samo co mutacja. Występuje od niej w populacji znacznie częściej. Przyjmuje się, że polimorfizm stanowi 99% zmian genetycznych, mutacje zaś zaledwie 1%. Dodatkowo mutacje indukowane są poprzez działanie szkodliwych czynników na materiał genetyczny i są zawsze niekorzystne dla organizmu. Odpowiadają za pojawienie się chorób lub za zwiększenie ryzyka ich występowania. Polimorfizm może wytworzyć się w wyniku przystosowania się organizmu do zmiennych warunków środowiska i niekoniecznie musi nieść za sobą negatywne skutki kliniczne, może jednak zwiększać predyspozycje do zachorowania na niektóre choroby.

W jaki sposób polimorfizm genetyczny może wpływać na rozwój chorób?

Polimorfizm genetyczny umożliwia przystosowanie się organizmu do zmieniających się warunków środowiska. Nie zawsze jednak niesie za sobą korzystne dla organizmu skutki. Sam w sobie nie będzie powodował rozwoju chorób, może jednak zwiększać predyspozycje organizmu do niektórych z nich.

Polimorfizm genetyczny a łuszczyca

Łuszczyca jest chorobą skóry o podłożu genetycznym, w której obserwuje się podwyższenie stężenia białek o nazwie beta-defensyny, które mają działanie prozapalne. Są one kodowane przez kilka genów: DEFB1, DEFB4, SPAG11, DEFB103, DEFB104, DEFB105, DEFB106, zlokalizowanych na chromosomie nr 8. Wszystkie z wyjątkiem genu DEFB1znajdują się w dużym, powtórzonym regionie, który występuje zwykle w kilku kopiach. Liczba kopii genów beta-defensyn u chorych na łuszczycę jest dużo większa niż u osób zdrowych. Oszacowano również, że każda dodatkowa kopia (powyżej 2) zwiększa ryzyko zachorowania na łuszczycę o około 34%.

Polimorfizm genetyczny a rozwój osteoporozy

Osteoporoza to choroba kości charakteryzująca się osłabieniem ich struktury przestrzennej oraz występowaniem złamań. W prawidłowych warunkach kości są cały czas remodelowane. Proces ten opiera się na mechanizmie resorpcji i odtwarzania przez odpowiednie komórki (osteoklasty i osteoblasty) masy kostnej. W przebiegu osteoporozy równowaga tych procesów zostaje zaburzona i przesunięta w kierunku destrukcji kości. Za rozwój tej choroby odpowiada polimorfizm genu UGT2B17. Gen UGT2B17 odpowiada za równowagę w metabolizmie hormonów steroidowych, te z kolei odgrywają znaczącą rolę w stymulacji formowania kości. Wyższa liczba kopii tego genu zwiększa ryzyko wystąpienia osteoporozy.

Polimorfizm genów a otyłość i cukrzyca typu II

Istnieje bardzo wiele dowodów naukowych na potwierdzenie wpływu polimorfizmu genetycznego na rozwój otyłości i cukrzycy typu II.

• polimorfizmy występujące w genach kodujących leptynę oraz receptor leptynowy (LEP i LEPR) mogą prowadzić do trudności w utracie nadmiernej masy ciała,
• polimorfizmy występujące w genie receptora melanokortynowego-4 (MC4R) powodują wzrost uczucia głodu, prowadzącego do spożywania nadmiernej ilości pokarmu,
• zmiany w genie adiponektyny (ADIPOQ) korelują z nadmierną masą ciała oraz ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu II,
• polimorfizm dotyczący genu podatności na otyłość (FTO) jest związany ze zwiększonym łaknieniem oraz z większą masą ciała. Osoby posiadające niekorzystną zmianę w tym genie mają obniżoną wrażliwość na insulinę, co zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy.

Mając wiedzę o obecności zmian w tych i innych genach odpowiedzialnych za otyłość i rozwój cukrzycy, można wprowadzić odpowiednie zmiany w trybie życia, np. wprowadzić odpowiednią dietę czy badania profilaktyczne.

Czy polimorfizm genetyczny wpływa na metabolizm leków?

Innym przykładem wpływu polimorfizmu genetycznego na organizm jest modyfikacja metabolizmu leków. Okazuje się, że ta sama dawka leku może być dla jednego człowieka optymalna, natomiast dla innego toksyczna. Z czego może to wynikać? W metabolizmie leków kluczową rolę odgrywają produkty białkowe genów CYP3A4 i CYP2D6. Drugi z wymienionych genów znajduje się na chromosomie nr 22 i występuje u człowieka w różnej liczbie powtórzeń. Wykazano, że większa liczba kopii tego genu odpowiada za większą ilość białka o aktywności enzymatycznej, które bierze udział w metabolizmie leków. Osoby mające większą ilość enzymu będą szybciej metabolizować leki, a te które produkują go mniej- będą metabolizować je wolniej. Polimorfizm genetyczny jest zjawiskiem, któremu w ostatnich latach poświęca się coraz więcej uwagi. Wymienione przykłady związku polimorfizmu genów z chorobami jasno pokazują, że wraz z czynnikami środowiskowymi ma on wpływ na rozwój chorób, szczególnie tych dietozależnych. Poznanie predyspozycji genetycznych pacjenta daje możliwość indywidualnego dopasowania diety, tak by niwelować skutki wspomnianych schorzeń i zapobiegać ich rozwojowi.  Z kolei wiedza na temat wariantów genetycznych odpowiedzialnych za metabolizm leków pozwala na indywidualne dobieranie ich dawki, co czyni terapię bardziej skuteczną.

Bibliografia

1. M. Marcinkowska i in. Wpływ polimorfizmu liczby kopii na zmienność fenotypową człowieka,„Postępy biochemii” (57), 2011, s. 240–248
2. P. Dobosz, Nowoczesna diagnostyka w onkologii, innowacje, rekomendacje i ścieżki postępowania w onkologii personalizowanej, PZWL, Warszawa 2011, s. 56–78.