Zespół Klinefeltera - charakterystyka i badania

Co to jest zespół Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera (ang. Klinefelter syndrome), zwany również zespołem 47,XXY lub hipogonadyzmem hipergonadotropowym, to schorzenie genetyczne, które jest diagnozowane u 1 na 500-1000 żywo urodzonych chłopców. Istotą tej choroby jest obecność co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X (determinującego płeć żeńską) u przedstawiciela płci męskiej. W jej wyniku niemożliwa jest prawidłowa produkcja plemników, co oznacza, że większość mężczyzn cierpiących z powodu zespołu Klinefeltera jest bezpłodnych. Klasyczny hipogonadyzm hipergonadotropowy, spotykany u około 90% chorych, ma kariotyp 47,XXY. Istnieją jednak pacjenci z większą ilością chromosomów – 48,XXXY, 49,XXXXY.

Zespół Klinefeltera – przyczyny

Tak jak powiedziano powyżej, przyczyną zespołu Klinefeltera jest obecność dodatkowego chromosomu X, determinującego płeć żeńską. Aberracja ta ma miejsce na etapie tworzenia się komórek rozrodczych podczas podziału mejotycznego. U 10–20% mężczyzn z zespołem Klinefeltera stwierdza się kariotyp mozaikowy, gdzie dodatkowy chromosom X występuje tylko w części komórek. Bardzo rzadko spotyka się takie warianty choroby, które spowodowane są aberracją strukturalną, skutkującą naddatkiem materiału genetycznego chromosomu X, powstałego w wyniku translokacji.

Zespół Klinefeltera – objawy

Objawy zespołu Klinefeltera widoczne są najczęściej dopiero w okresie dojrzewania, kiedy to produkcja testosteronu powinna wzrosnąć. U chłopców cierpiących z powodu tego schorzenia poziom testosteronu jest niewystarczający. Przebieg dojrzewania płciowego jest więc zaburzony.

U osób z zespołem XXY obserwowane są takie objawy, jak:

• ponadprzeciętny wzrost,
• kobieca budowa ciała,
• bladość skóry,
• długie kończyny,
• słabiej niż u zdrowych mężczyzn rozwinięte mięśnie,
• małe jądra przy prawidłowej budowie prącia,
• skąpy zarost w obrębie twarzy,
• owłosienie typu kobiecego w okolicach zewnętrznych narządów płciowych,
• obniżone libido,
• problemy z erekcją,
• rzadko występująca mutacja głosu,
• obustronna ginekomastia,
• większa kruchość kości.

Prawie wszyscy mężczyźni z zespołem Klinefeltera nie mają plemników w ejakulacie, co związane jest z ich bezpłodnością. Ponadto osoby te są obciążone dużo większym ryzykiem wystąpienia u nich nadwagi, otyłości, chorób o podłożu autoimmunologicznym, osteoporozy, próchnicy zębów, chorób żył oraz raka piersi.

U mężczyzn, którzy mają więcej niż dwa chromosomy X w kariotypie, objawy chorobowe są dużo cięższe niż w klasycznym zespole Klinefeltera. Obserwuje się u nich zaburzenia psychiczne, zbyt szeroko rozstawione oczy (tzw. hiperteloryzm oczny), płaską nasadę nosa oraz boczne lub przyśrodkowe skrzywienie piątego palca.

W okresie dziecięcym u chorych z zespołem Klinefeltera występuje osłabienie napięcia oraz siły mięśniowej. Dzieci zazwyczaj raczkują dużo później niż ich zdrowi rówieśnicy. Po 4 roku życia dzieci z zespołem XXY są też dużo wyższe, ale mają słabą kondycję fizyczną. Od 25-85% osób z zespołem Klinefeltera ma problemy z mową. Dzieci zaczynają wymawiać pierwsze słowa dość późno, nie potrafią wyrażać swoich potrzeb, mają problemy z czytaniem i przyswajaniem informacji. Mimo to jako dorosłe osoby pracują, osiągają sukcesy w życiu zawodowym. Wchodzą też w relacje społeczne, zakładają rodziny.

Zespół Klinefeltera a zespół Fraccaro – różnice

Zespół Fraccaro, ze względu na duże różnice w porównaniu do klasycznego zespołu Klinefeltera, został wyodrębniony jako osobna jednostka. Pacjenci, którzy mają kariotyp 49,XXXXY (taki zestaw chromosomów charakteryzuje właśnie zespół Fraccaro), wyróżniają się niskim wzrostem, płaską nasadą nosa oraz szeroko rozstawionymi oczami. Dodatkowo niektórzy chłopcy rodzą się z rozszczepem wargi lub podniebienia, mają wady serca, wady układu kostno-stawowego i hipotonię mięśniową. Nierzadkie w tej jednostce chorobowej są też zaburzenia psychiczne; niepełnosprawność umysłowa wiążąca się z obniżeniem IQ o 15 punktów.

Jak rozpoznać zespół Klinefeltera?

Rozpoznanie zespołu Klinefeltera możliwe jest już na wczesnym etapie ciąży. W tym celu wykonuje się nieinwazyjne badania prenatalne z próbki krwi matki. Z niej izolowane jest tzw. wolne płodowe DNA (cffDNA), czyli materiał genetyczny dziecka. Na podstawie analizy cffDNA z zastosowaniem wysokospecjalistycznej metody sekwencjonowania DNA – metody NGS (ang. next generation sequencing) – możliwe jest oznaczenie liczby chromosomów płodu, ich wybranych zaburzeń oraz określanie płci genetycznej dziecka. Wykonanie takiego badania oprócz diagnostyki zespołu Klinefeltera pozwala na wykrycie trisomii i monosomii wszystkich 23 par chromosomów (w tym trisomii chromosomów 21, 18 i 13), określenie ryzyka mozaikowatości w przypadku wykrycia trisomii, wykrycie innych aneuploidii chromosomów płci, określenie płci płodu oraz wykrycie ponad 430 zespołów delecji i duplikacji.
Kolejnym badaniem potwierdzającym rozpoznanie zespołu Klinefeltera jest badanie kariotypu, inaczej badanie cytogenetyczne. Pozwala ono zweryfikować, czy w danym organizmie znajduje się prawidłowa liczba chromosomów, oraz określić rodzaj nieprawidłowości, która zaszła w budowie kariotypu (translokacja, delecja czy inwersja). Badanie kariotypu wymaga przeprowadzenia 72-godzinnej hodowli komórkowej, po której przeprowadzane są kolejne kroki procedury. Czas oczekiwania na wynik to mniej więcej 3 tygodnie. Do wykonania badania kariotypu konieczne jest pobranie próbki krwi żylnej, z której następnie izolowane są komórki jądrzaste – najczęściej limfocyty. Chcąc wykonać badanie kariotypu płodu, konieczne jest pobranie do badania od kobiety ciężarnej próbki płynu owodniowego. Wynik badania pozwala określić, czy dziecko jest nosicielem aberracji chromosomowej, powodującej u niego wystąpienie zespołu Klinefeltera.

Badanie cytogenetyczne można wykonać po narodzinach dziecka. Pobiera się wówczas od niego próbkę krwi żylnej, zwykle z żyły odłokciowej. Następnie z tego materiału metodami laboratoryjnymi separuje się limfocyty, które w dalszym etapie są hodowane na specjalnych podłożach. Wykrycie co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X we wszystkich komórkach pacjenta lub tylko w ich części stanowi potwierdzenie zespołu Klinefeltera. W drugim przypadku jest to choroba o charakterze mozaikowym.

Czy mężczyzna z zespołem Klinefeltera może mieć dzieci?

W wyniku wystąpienia wady genetycznej większość mężczyzn nie jest w stanie wytworzyć nasienia, dlatego cierpią oni z powodu bezpłodności. Aktualnie nie istnieje przyczynowe leczenie choroby, w związku z czym przywrócenie płodności jest niemożliwe.

Czy zespół Klinefeltera jest dziedziczny?

Przyczyną występowania zespołu Klinefeltera jest nieprawidłowe rozdzielenie materiału genetycznego podczas pierwszego podziału mejotycznego na etapie tworzenia się gamet. Nie jest to więc choroba dziedziczna.

Bibliografia:

1. R. Śmigiel i in., Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2021, s. 493–494.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012, s. 126–127.
3. J. Bal, Genetyka medyczna i molekularna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2019, s. 27–28.