Nowoczesne terapie genowe

Czy pacjenci w Polsce mogą z nich korzystać?

Na czym polega terapia genowa?

Terapia genowa ma za zadanie naprawić uszkodzenie w genomie pacjenta, będące przyczyną choroby genetycznej. Jest to eksperymentalna metoda leczenia, w ramach której do organizmu chorej osoby jest wprowadzany materiał genetyczny (DNA lub RNA), odpowiadający za:

• zastąpienie uszkodzonego genu jego prawidłowym wariantem,
• wyłączenie genu działającego nieprawidłowo,
• wprowadzenie nowego, dodatkowego genu, wspomagającego organizm w walce z chorobą.

Aby przeprowadzić transfer materiału genetycznego do komórki, konieczne jest użycie specjalnego nośnika, czyli tzw. wektora. Do najczęściej stosowanych wektorów zalicza się: wirusy, plazmidy (niechromosomowe DNA zdolne do samoreplikacji, pochodzące od bakterii) lub specjalne nanostruktury o odpowiednich właściwościach biologicznych.

Wektor może być wprowadzany do organizmu człowieka na dwa sposoby:

• bezpośrednio (in vivo) za pomocą iniekcji lub wlewu dożylnego,
• ex vivo– poprzez pobranie i hodowanie komórek pacjenta w warunkach laboratoryjnych, wprowadzenie do nich odpowiedniego wektora, a następnie namnażanie tylko tych komórek, które uległy oczekiwanej modyfikacji genetycznej. Tak przygotowane komórki trafiają z powrotem do organizmu pacjenta.

Rodzaje terapii genowej

Modyfikacjom genetycznym można poddawać dwa rodzaje komórek: komórki somatyczne (do których zalicza się większość komórek ciała) i komórki linii zarodkowej (czyli plemniki i komórki jajowe). Z tego względu terapię genową można podzielić na terapię somatyczną i terapię genową linii zarodkowej.

Terapia somatyczna polega na modyfikacji DNA w komórkach somatycznych pacjenta. Wyniki takiej terapii dotyczą wyłącznie leczonej osoby i nie zabezpieczają jej potomstwa przed zachorowaniem.

W ramach terapii genowej linii zarodkowej stosuje się modyfikację materiału genetycznego w komórkach wytwarzających plemniki lub komórki jajowe, co sprawia, że efekt terapii jest widoczny także u dzieci pacjenta. Terapia ta nie jest jednak dostępna w Polsce, ani większości krajów europejskich, ze względu na związane z nią kontrowersje i wątpliwości natury etycznej. Duża część lekarzy i naukowców uważa, że ryzyko związane z manipulowaniem w komórkach rozrodczych pacjenta przewyższa potencjalnie dobre skutki takiej terapii.

Terapia genowa – wady i zalety

Terapia genowa przynosi nadzieję pacjentom cierpiącym na choroby, które jeszcze do niedawna były uznawane za niewyleczalne. Dzięki postępom na polu tej metody możliwe staje się leczenie np.: anemii sierpowatej, mukowiscydozy, SMA, dystrofii mięśniowej, ślepoty spowodowanej zapaleniem barwnikowym siatkówki, niektórych typów białaczek czy hemofilii.

Nowoczesna terapia genowa może być także wykorzystywana w leczeniu innych jednostek chorobowych, takich jak zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS), choroby serca czy nowotwory. Stanowi ona również metodę pozwalającą na przerwanie cyklu dziedziczenia chorób genetycznych w rodzinie.

Oczywiście, podobnie jak każdy inny rodzaj leczenia, terapia genowa posiada pewne ograniczenia. Jej skuteczność zależy m.in. od naturalnych procesów biologicznych, mogących wpływać na bezpieczeństwo terapii, a także od tego, czy wprowadzany gen trafi do właściwej komórki i we właściwe miejsce w genomie, czy zostanie prawidłowo włączony do DNA pacjenta, a także czy będzie w stanie prawidłowo się replikować w trakcie kolejnych podziałów komórkowych, bez jednoczesnej zmiany swojej aktywności, nie zaburzając przy tym funkcji innych genów. Ze względu na to, że jako wektor genu bardzo często stosuje się zmodyfikowane wirusy, istnieje ryzyko, że po wprowadzeniu ich do organizm, wirusy te będą w stanie odzyskać swoją zdolność chorobotwórczą lub zaatakować zdrowe komórki pacjenta.

Kolejnym, bardzo ważnym problemem, związanym z terapią genową, jest niepożądana odpowiedź immunologiczna organizmu pacjenta, która może prowadzić do stanu zapalnego, małopłytkowości, zapalenia wątroby a nawet niewydolności narządowej. Z tego powodu, osoby poddawane terapii genowej powinny  jednocześnie przyjmować leki immunosupresyjne.

Jednak najważniejszą dla pacjentów kwestią wciąż pozostaje ograniczony dostęp do terapii genowej, wynikający z jej wysokich kosztów.

Jakie choroby można leczyć w Europie dzięki terapii genowej?

Na dzień dzisiejszy, na terenie Europy terapia genowa jest wykorzystywana w leczeniu takich chorób jak:

• nowotwory krwi (białaczki, chłoniaki i szpiczak mnogi): głównie w postaci hybrydowej terapii genowo-komórkowej z wykorzystaniem limfocytów T z chimerowym receptorem antygenowym (terapia CAR-T), podczas której pobiera się białe krwinki pacjenta i “przeprogramowuje” je genetycznie, aby następnie ponownie wprowadzić je do organizmu,
• ciężki złożony niedobór odporności (zespół SCID) i inne wrodzone lub nabyte niedobory odporności,
• niedokrwistości (anemie) spowodowane mutacjami genetycznymi i inne genetyczne choroby krwi, które mogą być leczone m.in. za pomocą hybrydowej terapii genowo-komórkowej,
• czerniak (nowotwór skóry) – który może być leczony za pomocą terapii genowej, atakującej komórki nowotworowe, przy jednoczesnym stymulowaniu układu immunologicznego tak, aby samodzielnie rozpoznawał i niszczył te komórki,
• adrenoleukodystrofia mózgowa (CALD), leukodystrofia metachromatyczna (MLD) i inne wrodzone zaburzenia metabolizmu,
• stwardnienie rozsiane, które może być leczone za pomocą terapii CAR-T,
• SMA (rdzeniowy zanik mięśni), w przypadku którego terapia genowa jest już dostępna w Polsce,
• dwa rodzaje dystrofii- barwnikowe zwyrodnienie siatkówki i wrodzona ślepota Lebera (u pacjentów obarczonych mutacją w genie RPE65).

Terapie genowe oraz łączone terapie komórkowo-genowe są także wykorzystywane w medycynie regeneracyjnej. W Europie zatwierdzono dotychczas dwie takie terapie: terapię genowo-komórkową stosowaną w leczeniu znacznych uszkodzeń rogówki, wywołanych np. przez oparzenia chemiczne oraz terapię komórkową, przeznaczoną do leczenia ubytków w tkance chrzęstnej w stawie kolanowym.

Dlaczego na dużą część chorób genetycznych nie ma jeszcze skutecznego leku?

Zrozumienie przyczyny choroby genetycznej i identyfikacja uszkodzonego genu, jest pierwszym, niezbędnym krokiem podczas poszukiwania skutecznego terapii genowej. Identyfikacja genetycznej lub komórkowej przyczyny choroby wymaga jednak kilku lat badań. Jeśli choroba jest rzadka, proces ten może trwać jeszcze dłużej.

Średni czas opracowanie nowej terapii i przeprowadzenia koniecznych badań klinicznych zajmuje 7-8 lat i to już po wcześniejszym przeprowadzeniu badań przedklinicznych. W przypadku chorób rzadkich, proces ten jest jeszcze dłuższy, co jest związane m.in. z trudnościami w zdobyciu funduszy na takie badania. Niewiele firm farmaceutycznych jest zainteresowanych inwestowaniem dużych sum pieniężnych w opracowanie terapii, z której będzie mogła skorzystać bardzo mała liczba pacjentów. Dodatkowo, nawet jeśli znajdą się środki finansowe, to przeprowadzenie kompletnego badania klinicznego wymaga zebrania określonej liczby pacjentów, co w przypadku chorób rzadkich bywa zazwyczaj problematyczne.

Mimo to, coraz więcej ośrodków naukowych i firm farmaceutycznych zajmuje się szukaniem nowych terapii genowych, ponieważ jest to jedna z najbardziej obiecujących ścieżek w nowoczesnej medycynie, a także jedyna skuteczna metoda leczenia chorób genetycznych.