MARKERY RYZYKA CHORÓB NOWOTWOROWYCH

Rak piersi i jajnika
Badania z zakresu analizy genomu służące profilaktyce onkologicznej wykonywane są zarówno u osób zdrowych, ale obciążonych wywiadem rodzinnym jak i osób w trakcie lub po przebytej chorobie nowotworowej. U podstaw molekularnego podłoża transformacji nowotworowej leżą mutacje w genach: regulujących naprawę uszkodzonego DNA, genach supresorowych, protoonkogenach, genach regulujących apoptozę. Mutacje mogą być dziedziczone lub powstawać de novo w trakcie życia. Określenie statusu wybranych mutacji może wskazywać na zwiększone, w stopniu zależnym od genu oraz wykazanej mutacji, ryzyko rozwoju nowotworów.

Diagnostyka genów BRCA
W genie BRCA1 opisano kilkaset różnego typu mutacji związanych z wysokim ryzykiem raka piersi i / lub jajnika, jednak w Polsce za najczęstszą przyczynę występowania wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do tych nowotworów, uznaje się nosicielstwo jednej z powtarzalnych (tzw. efekt założyciela) patogennych mutacji genu BRCA1. W aktualnym Narodowym Programie Zwalczania Chorób Nowotworowych Ministerstwo Zdrowia zaleca, aby testy  w kierunku BRCA1 zawierały minimum 5 wskazanych mutacji patogennych:

  • c.68_69delAG (185delAG),
  • c.181T>G (300T>G, p.C61G),
  • c.3700_3704delGTAAA (3819del5),
  • c.4035delA (4153delA),
  • c.5266dupC (5382insC),

Analiza genu BRCA2 obejmuje badanie mutacji najczęściej występującej w populacji polskiej c.7913_7917delTTCCT, p.F2638*.

Badanie ma na celu określenie obciążenia genetycznego dziedzicznym rakiem piersi i/lub jajnika oraz ryzyka nowotworów towarzyszących, uwarunkowanych uszkodzeniem genu BRCA2 – przede wszystkim raka jelita grubego i trzustki.

Najbardziej szczegółową analizę genów BRCA zapewnia badanie metodą sekwencjonowania następnej generacji NGS. Jednoczesna analiza kilku tysięcy mutacji w genach BRCA1 oraz BRCA2 pozwala na wykrycie pełnego spektrum potencjalnych zmian.

Diagnostyka mutacji genu PALB2

Gen PALB2 jest trzecim obok BRCA1 i BRCA2 genem związanym z dużym obciążeniem rodzinnym rakiem piersi wśród polskich rodzin. Badanie obejmuje fragment sekwencji eksonu 4 genu PALB2 w tym mutacji założycielskiej charakterystycznej dla polskiej populacji c.509_510delGA, p.R170Ifs*14.

Diagnostyka mutacji umiarkowanego ryzyka

CHEK2
CHEK2 jest genem kodującym białko biorące udział w kontroli podziałów komórkowych. Występowanie mutacji założycielskich w genie CHEK2 powoduje uszkodzenie tego białka i jego funkcji, a to koreluje ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów. W przypadku kobiet ryzyko raka piersi wrasta nawet 5-krotnie. Ponadto wykazanie obecności którejś z mutacji założycielskich zwiększa także ryzyko występowania nowotworów tarczycy, prostaty, jelita grubego
i nerek. Analizę genu CHEK2 warto wykonać u pacjentów, u których wykonano badanie w genach BRCA1 oraz BRCA2. Od obecności mutacji w tych genach może zależeć interpretacja i szacowanie ryzyka dla poszczególnych typów nowotworów. Badanie obejmuje analizę patogennych mutacji skracających białko: del5395, IVS2+1G>A, 1100delC,

NBN
NBN znany także jako NBS1 należy również do genów supresorowych, czyli kodujących białka kontrolujące poprawność podziałów komórkowych. Nosicielstwo mutacji 657del5 związane jest z dwukrotnie zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi.

CDKN2A
CDKN2A koduje białka regulujące dwa kluczowe szlaki cyklu komórkowego – szlak p53 (TP53) oraz szlak RB1. Badanie obejmuje analizę mutacji (4 eksony) w genie CDKN2A co ma na celu określenie obciążenia genetycznego związanego z zespołem rodzinnego raka trzustki i czerniaka, które może być zwiększone dwukrotnie. Ponadto u osób będących nosicielami mutacji patogennych w CDKN2A występuje zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi, jelita grubego
a także płuc.

MUTYH
MUTYH – nosicielstwo najczęstszych mutacji (Y165C i G382D) w genie MUTYH związane z polipowatością jelita grubego, koreluje również ze zwiększonym ryzykiem zachorowania m.in. na raki endometrium.

Zespół Li-Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni – rodzinna zapadalność na nowotwory, u podłoża której znajduje się germinalna mutacja terminalna genu TP53. Badanie zalecane jest osobom pochodzącym z rodzin, w których występuje bardzo duża agregacja nowotworów o szerokim spektrum: między innymi są to mięsaki, kostniakomięsaki, ostre białaczki i inne nowotwory hematologiczne, nowotwory układu nerwowego, raki kory nadnerczy, nowotwory skóry, rak piersi, raki przewodu pokarmowego.

Terapia onkologiczna

Testy genetyczne wykonywane w tkankach nowotworowych pozwalają ocenić charakterystykę nowotworu, jego klasyfikację, a także dobór odpowiedniego leku (tzw. terapia celowana molekularnie). Indywidualizacja leczenia
w oparciu o zdefiniowany cel molekularny pozwala przede wszystkim na optymalizację terapii pod kątem jej skuteczności, ale również w odniesieniu do skutków ubocznych i kosztów niewłaściwego, a więc zbędnego leczenia. Najczęściej stosowanymi lekami ukierunkowanymi molekularnie są przeciwciała monoklonalne oraz inhibitory kinaz.

HER2
Amplifikacja HER2 (diagnozowana u ok. 20% pacjentek) sugeruje, że chore będą reagowały na leki blokujące nadekspresję HER2 takie jak trastuzumab (lub herceptyna), lapatinib i pertuzumab

BRCA met. NGS
BRCA met NGS jest niezbędne w programie lekowym leczenia olaparybem surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (ang. high grade, G2 lub G3), raka jajowodu lub raka otrzewnej